VIROLÓGIA

MÜLLER VIKTOR – SZÁMADÓ SZABOLCS

Az AIDS-rejtély


Gyógyítjuk, de nem értjük?



Az alagút végén már látszik a fény: az utóbbi évek eredményei felcsillantották a reményt, hogy idõvel talán ez a halálos kór is legyõzhetõvé válik majd. A remény fénye azonban nem párosul a megértés világosságával – a betegség folyamatainak jelentékeny része továbbra is homályban marad. Cikkünk e furcsa kettõsség nyomába eredve próbál meg betekintést adni a HIV-fertõzésrõl alkotott számos, gyakran egymásnak ellentmondó elképzelés világába.

Két évtized sem kellett hozzá, hogy a világ megtanulja rettegni az új kórt, melynek lélektani hatását, viselkedésformáló erejét talán csak a 14. századi nagy pestisjárvány múlta felül. Senki nem engedheti meg magának, hogy ne tudja: a betegség védekezés nélküli nemi kontaktussal és vérrel terjed, lefolyása lassú, de ijesztõ bizonyossággal halálhoz vezet. Ha azonban a biztató új eredmények hallatán valaki sutba dobná az óvatosságot, ne tegye! A valóban hatásos új kezelések hosszú távon súlyos mellékhatásokkal járnak, és egyelõre nem tudjuk, végleg legyõzik-e a vírust, avagy idõvel elvesztik hatékonyságukat, mint a korábbi metódusok. Teljes gyógyulás – a vírus sajátosságai miatt – talán sohasem érhetõ el, de minderrõl a maga idején. Cikkünk célja nem az ijesztgetés, hanem az olvasó tudományos kíváncsiságának kielégítése. A fõ kérdés: hogyan betegít a vírus? Mi okozza az AIDS-et? Mert ez az, amit a legkevésbé tudunk.

Tudásunk hiányossága meglepõ: közel két évtized megfeszített kutatásai, a ráfordított dollármilliárdok ne adtak volna kielégítõ választ a legalapvetõbb kérdésre? Rengeteget megtudtunk a humán immundeficiencia vírusról, a HIV-rõl, amely a betegséget okozza: ismerjük a génjeit, a fehérjéit, az életciklusát. Tudjuk, hogyan fertõzi a sejteket, mit csinál laboratóriumi sejtvonalakban, és számos elképzelésünk van arról, hogyan mûködik a szervezetben. Annyi mindent tudunk, hogy sejtelmünk sincs, mi ebbõl a lényeg. A problémát nem a válasz hiánya, hanem a válaszok sokfélesége okozza. Amikor azt írtuk, nem értjük a betegséget, nem mondtunk teljesen igazat: értjük, csak mindenki másképp. A következõkben megpróbáljuk bemutatni a fõbb elképzeléseket és röviden kitérünk arra, hogy a gondolati zûrzavar ellenére miképpen haladhat mégis elõre a gyógyítás.

A tünetek

1. ábra. A HIV-fertôzés szakaszai. A kezdeti 
fertôzés a vér vírusszintjének gyors emelkedés-
ével és a CD4+ T-sejtek számának csökkené-
sével jellemezhetô. A tünetmentes szakasz
során a vírus hosszabb idõre alacsony szinten
stabilizálódik, a CD4+ T-sejtek száma lassan 
tovább csökken. A végsô stádiumban a vírus-
szint gyorsan emelkedik, a CD4+ T-sejtek 
állománya összeomlik, opportunista fertôzések
és daganatok jelennek meg, melyek végül 
a beteg halálát okozzák
A HIV-fertõzés lefolyása három szakaszra osztható: kezdeti fertõzésre, tünetmentes szakaszra és súlyos immunelégtelenséggel jellemzett végsõ stádiumra (1. ábra). AIDS-nek, azaz szerzett immunhiányos tünetegyüttesnek voltaképpen csak ezt az utolsó szakaszt nevezik.

A szervezetbe bejutva a vírus gyorsan szétterjed, sokféle sejttípust fertõz, a vérben pedig vírusrészecskék nagy tömege jelenik meg. Ez a kezdeti fertõzés, amely sok esetben influenzaszerû tünetekkel jár. A vírus pünkösdi királysága azonban csak néhány hétig tart: hamarosan kialakul a szervezet specifikus, a HIV ellen irányuló immunválasza. A vérben a vírusrészecskéket megkötõ antitestek jelennek meg, a fertõzött sejteket pedig a szervezetben járõrözõ citotoxikus T-sejtek (limfociták) kezdik pusztítani. A legtöbb esetben az immunválasz annyira hatékony, hogy a vírus szintje a vérben néhány hét leforgása alatt kevesebb, mint századrészére esik vissza, és csak a legérzékenyebb eljárásokkal mutatható ki. „Szokványos” vírusfertõzések esetében a harc kimenetele ekkorra el is dõl: vagy a szervezet gyõzi le a vírust, vagy a vírus a szervezetet, de egyikõjüknek pusztulnia kell. Tipikus példa erre az influenza, amely rendszerint néhány hét alatt lezajlik. A HIV esetében azonban – úgy tûnik – a szervezet gyõzelme sosem teljes: a vírus visszaszorul ugyan, de nem tisztul ki teljesen a szervezetbõl. Önmagában ez még nem példa nélküli – többségünk egy életen át együtt él bizonyos herpeszvírusokkal anélkül, hogy tudna róla. Ezek a kórokozók azonban többnyire lappanganak, alig fertõznek új sejteket, és csak nagy ritkán okoznak komolyabb betegséget.

A HIV különleges: látszólag évekig lappang, valójában azonban folyamatosan aktív, és lassan felõrli az immunrendszer ellenállását. Ezt a hosszú idõszakot – amely a HIV-ellenes immunválasz kialakulásától a súlyosabb tünetek megjelenéséig tart – nevezzük lappangási vagy tünetmentes szakasznak. Az utóbbi elnevezés találóbb, hiszen a vírus folyamatosan hatalmas tömegben fertõz újabb sejteket, a kezdetben rendkívül hatékony immunválasz pedig folyamatosan pusztítja ezeket. A kép állóháborúra emlékeztet, de a frontvonal sajnos fokozatosan eltolódik: a gyengülõ immunrendszer mellett a szervezetben egyre nagyobb mennyiségû vírus jelenik meg. Az egyik elsõként felismert változás, hogy a fertõzés legfontosabb célpontjainak, a CD4+ T-sejteknek a száma folyamatosan csökken. Mivel e sejtek központi szerepet töltenek be az immunrendszer mûködésében, pusztulásuk egyik fõ oka lehet a fertõzésre jellemzõ immunelégtelenség kialakulásának.

A betegség kimenetele – a legújabb kezelések nélkül – nem kétséges: a fertõzõdés után átlagosan nyolc-tizenkét évvel a CD4+ T-sejtek száma kritikus érték alá süllyed, a legyengült immunválasz többé nem képes gátat szabni a szervezetet folyamatosan ostromló kórokozóknak, beköszönt a két-három évig húzódó AIDS-szakasz. A normális körülmények között ártalmatlan egysejtûek, gombák és baktériumok tömege árasztja el a szervezetet, s végül ezek az opportunista fertõzések oltják ki a beteg életét.

Az eddig leírtakkal a legtöbb kutató többé-kevésbé egyet is értene, a részleteket és az okokat illetõen azonban – amint arra írásunk elején utaltunk – már megoszlanak a vélemények. Az AIDS kialakulásának legvalószínûbb közvetlen oka a CD4+ T-sejtek számának csökkenése, így elõször ennek hátterét vizsgáljuk. Ezután megpróbálunk választ találni arra a kérdésre, hogy az immunrendszer miért nem képes elpusztítani a vírust, majd a betegség elõrehaladásáért, a beteg állapotának romlásáért felelõs folyamatokat keressük. Végül a gyógyítás és kezelés jelenlegi módszereit és jövõbeli reményeit mutatjuk be.

Miért fogyatkoznak a CD4+ T-sejtek?

2. ábra. A vírus a sejthártyába olvadva fertôzi meg a sejtet.
A bejutó vírus-RNS-t a HIV speciális enzimei írják át DNS-sé,
amely azután a sejtmagba kerül, és beépül a sejt örökítô
anyagába. Innen átíródva képzôdnek az új vírusrészecskékhez
szükséges fehérje- és RNS-molekulák, végül a kész virionok 
a sejthártyából lefûzôdve hagyják el a sejtet
A legkézenfekvõbbnek tûnõ válasz az volna, hogy a vírus pusztítja el a CD4+ T-sejteket. A vizsgálatok szerint ez a sejttípus a HIV legfontosabb célsejtje, tehát elsõsorban ezeket a sejteket fertõzi, bennük szaporodik (2. ábra). Az agresszívebb vírusok esetében, amilyen például az influenza, ez a folyamat rövid idõn belül a fertõzött sejt pusztulásához vezet, és laboratóriumi körülmények között a HIV-törzsek némelyike is mutat hasonlót. A kutatók jelentõs hányada mégis úgy vélekedik, hogy a szervezeten belül elhanyagolható ez a citopátiás – azaz sejtpusztító – hatás. A legtöbb HIV-törzs alig károsítja a fertõzött sejteket, emellett a CD4+ sejteknek csak rendkívül kis hányadából mutatható ki vírus: a lappangási idõszakban több mint tízezer egészséges sejtre jut egy fertõzött. Nehéz elképzelni, hogy ilyen kevés sejt fertõzése hogyan vezethet a teljes sejtállomány jelentõs csökkenéséhez.

Egy alternatív elmélet szerint a fertõzött sejtek pusztulásáért nem a vírus, hanem az ellene irányuló immunválasz a felelõs. Elképzelhetõ, hogy a sejtek remekül együtt élnének a vírussal, de a HIV ellen kialakuló citotoxikus T-sejtek felismerik és elpusztítják õket. Az elképzelés bizarr: a szervezet önmagát teszi tönkre, miközben szabadulni próbál egy egyébként ártalmatlan vírustól. Ismerünk olyan példát a vírusfertõzések körébõl, melyben egészen bizonyosan ehhez hasonló folyamat zajlik. Az egereket fertõzõ LCMV vírus esetében elõfordul, hogy nem alakul ki, vagy hamar kifullad a vírus ellen irányuló immunválasz, és az állat élete végéig békésen együtt él a vírussal anélkül, hogy az megbetegítené. Tünetek csak abban az esetben jelennek meg, ha az immunválasz hatékonyan mûködik: ilyenkor a citotoxikus T-sejtek tömegesen pusztítják a fertõzött máj- és immunsejteket, ami májkárosodáshoz, illetve az immunrendszer gyengüléséhez vezet. A problémát az okozza, hogy a vírus az immunválasz ellenére sem tûnik el a szervezetbõl, hanem újabb sejteket fertõz, így a citotoxikus immunválasz folyamatosan hatalmas mennyiségû sejtet pusztít el, ami idõvel végzetes károsodást okoz. Az LCMV az egér, a HIV az ember halálához vezet. Amíg azonban az LCMV esetében meggyõzõ bizonyítékok támasztják alá az ismertetett immunpatológiai hatásmechanizmust, a HIV esetében ez csak egy a számos elképzelés közül. Az elmélet akkor nyerne megerõsítést, ha olyan fertõzöttet találnánk, akiben nem alakul ki citooxikus immunválasz, így ellenõrizhetõ lenne, hogy a vírus önmagában okoz-e károsodást. Ilyen esetet azonban egyelõre nem ismerünk.

Az immunpatológiai álláspont annyiban egyezik az elsõként ismertetett citopátiással, hogy csak a fertõzött sejtek pusztulásával számol. Az utóbbihoz hasonlóan tehát ebben az esetben is problémát jelent a fertõzött sejtek elenyészõen alacsony aránya. Részben ez a nehézség, de elsõsorban közvetlen kísérleti bizonyítékok hívtak életre egy harmadik irányvonalat, mely az egészséges CD4+ T-sejtek vírus által kiváltott pusztulására helyezi a hangsúlyt. A jelenség pontos mechanizmusa – mint azt megszokhattuk – nem teljesen tisztázott, de annyi bizonyos, hogy a HIV-fertõzöttek szervezetében megnövekszik a programozott sejthalállal, apoptózissal elpusztuló T-sejtek száma. Az apoptózis lényege, hogy a sejt a környezetébõl érkezõ jel hatására – vagy éppen egy létfontosságú, fenntartó jel hiánya miatt – öngyilkosságot követ el, lebontja saját DNS-ét. Ennek hátterében állhat az immunrendszer krónikus aktivációja, ami általánosan jellemzõ a betegség lefolyására, vagy közvetlenül a célsejtek és bizonyos vírusfehérjék kölcsönhatása.

Végül laboratóriumi körülmények között az is megfigyelhetõ, hogy a vírustörzsek egy része fertõzött és fertõzetlen sejtek összeolvadását váltja ki, majd az így kialakuló sokmagvú sejttest (szincícium) elpusztul. E folyamatot a szervezeten belül még nem sikerült egyértelmûen kimutatni, de elképzelhetõ, hogy szintén hozzájárul a fertõzetlen sejtek pusztulásához is.

Utánpótlási vonalak és molekuláris mimikri

Az eddigi elméletek a CD4+ T-sejtek pusztulására fektették a hangsúlyt, holott a fogyatkozás oka csökkent termelés is lehet. Új T-sejtek egyrészt a csecsemõmirigyben képzõdnek a csontvelõbõl származó õssejtekbõl, másrészt a már meglévõ, többé-kevésbé érett sejtek is osztódhatnak, ha a nyirokcsomókban megfelelõ antigénnel találkoznak – mindkét folyamatba beavatkozhat a HIV-fertõzés. A betegség elõrehaladtával fokozatosan leépül a csecsemõmirigy, károsodik a csontvelõ, és a nyirokcsomók sejtállománya is pusztul. Elképzelhetõ tehát, hogy a CD4+ T-sejtek száma nem azért csökken, mert a vírus halomra öli õket, hanem az amúgy is gyorsan pusztuló és újratermelõdõ immunsejtek utánpótlási vonalait vágja el a fertõzés.

Végül egy kevésbé elfogadott elmélet szerint a HIV molekuláris mimikri révén csökkenti a CD4+ T-sejtek termelését. A mimikri álcázás, hasonulás: a növény- és állatvilágból jól ismerünk olyan eseteket, amikor egy faj másnak – a virág darázsnak, a sáska levélnek – adja ki magát és így jut elõnyökhöz. Molekuláris mimikrirõl akkor beszélünk, ha egy molekula szerkezete másolja egy másikét. Régóta ismert, hogy a HIV külsõ burkának gp120 fehérjéje azzal a molekulával (MHC–II) mutat hasonlóságot, melyhez a CD4+ T-sejtek felszínén hordozott CD4-molekula – némi egyszerûsítéssel – úgy illeszkedik, mint kulcs a zárba. Ez utóbbi kölcsönhatás az immunrendszer normális mûködésének létfontosságú eleme (lásd részletesebben a Természet Világa 1997. januári számában Falus András cikkét). A gp120 és az MHC–II azért hasonlítanak, mert ugyanahhoz a molekulához, a CD4-hez kell biztosítaniuk illeszkedõ (komplementer) felületet. És a hasonlóságok sora itt még nem ér véget. A szervezet antitesteket termel a vírus felszíni fehérjéi, így a gp120 ellen is, melyek megint csak komplementer felületekkel illeszkednek a megcélzott vírusfehérjékhez. S ahogyan az ellenségem ellensége a barátom, a negatív negatívja az eredeti kép – a komplementerem komplementere rám fog hasonlítani. A gp120 ellen termelt antitestek így a CD4-molekulát utánozzák. Elképzelhetõ, hogy a hatalmas tömegû vírus gp120 molekulái és az ellenük termelt antitestek becsapják a szervezet szabályozórendszerét, mely nagy mennyiségû MHC–II, illetve CD4-molekulát észlel, ezért csökkenti a CD4+ T-sejtek saját termelését. A sejtek fogyatkozásának lehetséges okait az 1. táblázat foglalja össze.

1. táblázat. A CD4+ T-sejtek fogyásának okai

  Fertõzött sejtekre Egészséges sejtekre Új sejtek képzôdésére
A vírus közvetlen hatásai citopátiás hatás, a sejt elpusztul szincíciumképzés, apoptózis kiváltása a csontvelô és a csecsemômirigy károsítása
Közvetett hatások citotoxikus sejtek ölôfunkciója általános aktiváció, apoptózis molekuláris mimikri

Az immunrendszer és a vírus harca

Gigászi küzdelem zajlik a betegség évei alatt. Ha az uralkodó felfogásnak hinni lehet, Verdun pokla a béke szigete volt ahhoz képest, ami a HIV-fertõzöttek nyirokcsomóiban zajlik. A becslések szerint átlagosan napi egymilliárd vírusrészecske képzõdik, és hasonló mennyiségû CD4+ T-sejt pusztul el. A legtöbben úgy vélekednek, hogy e sejtek a fertõzés, illetve a fertõzött sejteket pusztító citotoxikus T-sejtek áldozatául esnek. Az immunrendszer tehát mindent megtesz, de semmit sem ér el, mivel az egymilliárd elpusztuló sejt helyére egymilliárd újonnan fertõzött lép, a vírus pedig marad. Egyetlen megbízhatóan dokumentált esetrõl sem tudunk, amelyben a már diagnosztizált fertõzés elmúlt, a beteg meggyógyult volna. A legtöbb, ami elképzelhetõ, hogy szerencsés esetben a vírust közvetlenül a belépés helyén pusztítja el az immunrendszer, így eleve megakadályozza a szétterjedést. Ha azonban a vírus bejut a vér- és nyirokkeringésbe, és elárasztja a szervezetet, onnan – úgy tûnik – nincs többé visszaút. De miért vall kudarcot az immunrendszer, mely oly sok vírusfertõzés ellen sikeres? S ez a kudarc ráadásul többszörös: a védekezõrendszer ugyanis több, gyökeresen különbözõ módon veszi fel a harcot a betolakodóval, de szemlátomást egyik sem éri el a kívánt célt. Mivel mindegyik védekezési forma sikertelenségét magyaráznunk kell, az alábbiakban sorra vesszük e módokat.

Az eddigiekben elsõsorban a citotoxikus immunválaszt említettük, mely a fertõzött sejteket pusztítja el, de korántsem ez az egyetlen lehetõség a fertõzés legyõzésére. A humorális immunválasz a vírus sejtek közötti terjedését próbálja megakadályozni. Antitestek termelõdnek, melyek a véráramban keringõ vírusrészecskékhez kapcsolódnak, és egyrészt inaktiválják azokat, másrészt fogantyút biztosítanak, melyeknél fogva a vírus–antitest komplexek bizonyos sejtekhez kötõdhetnek, és így kivonódnak a keringésbõl. A HIV esetében ezek a komplexek elsõsorban a nyirokcsomók egy speciális sejttípusához, a hosszú nyúlványokkal rendelkezõ follikuláris dendritikus sejtekhez (FDC) kötõdnek. Normális esetben ennek a kötõdésnek – a vírus ártalmatlanná tétele mellett – az a szerepe, hogy „közszemlére tegye” az elfogott kórokozót, melyet a nyirokcsomókban megforduló immunsejtek így kedvükre megvizsgálhatnak, és ha felismerik, aktiválódva harcba indulhatnak ellene. A HIV esetében azonban sajnos ez az erõfeszítés is visszájára fordul. Egy vizsgálat kimutatta, hogy a nyirokcsomókban foglyul ejtett vírusrészecskék újra fertõzõképessé válnak. „Vírust fogtam, de nem ereszt.” A jelenség hátterében talán az áll, hogy a HIV történetesen éppen immunsejteket fertõz, amelyek a legtöbb vírus célsejtjeivel ellentétben rendszeresen megfordulnak a nyirokcsomókban, ahová ez a mechanizmus felhalmozza az elfogott vírust. Elképzelhetõ tehát, hogy a humorális immunválasz inkább árt, mint használ a HIV-fertõzés elleni harcban. A képet még tovább árnyalja, hogy – fõleg a betegség elõrehaladottabb stádiumaiban – olyan antitesteket is ki tudtak mutatni, melyek laboratóriumi körülmények között fokozzák, nem pedig gátolják a fertõzést. Ennek a jelenségnek azonban egyelõre mind a mechanizmusa, mind pedig a betegség kialakulásában játszott szerepe ismeretlen.

Folytatás


Természet Világa, 130. évf. 5. sz. 1999. május, 194–199. o.
http://www.kfki.hu/chemonet/TermVil/ 
http://www.ch.bme.hu/chemonet/TermVil/ 


Vissza a tartalomjegyzékhez