IMMUNOLÓGIA

FALUS ANDRÁS

Waterloo az immunrendszerben


Állandó küzdelem a paraziták és az immunkatonaság között

Az immunrendszer és a patogén mikrobák csatája kétoldalú, sokváltozós folyamat, amely hosszú filogenetikai “párviadal” eredménye. Feltételezéseink szerint hasonló módon zajlik a tágabb értelemben szintén parazita tumorsejtek elleni immunológiai védekezés is. Ez a “küzdelem” az immunválasz egyik legfontosabb kérdése. A siker mindig attól függ, hogy az immunrendszer fegyverei mennyire hatékonyak és a hátországban mennyi a tartalék.

  Gergely János professzor múlt év végén megjelent kétrészes írása után ez az összefoglaló egyfajta áttekintés kíván lenni, amelyben az immunrendszer legfõbb feladatát, a paraziták (tehát széles értelemben a fertõzõ organizmusok és a daganatos sejtek) elleni állandó és kíméletlen küzdelem történéseit mutatjuk be.

  Ez az írás részlet a szerzõ Vince Kiadónál 1999-ben megjelenõ könyvébõl.

Hatalmas meccsnek vagyunk a tanúi (és áldozatai) úgy évszázezredek óta, amely a betegségeket okozó külsõ (fertõzõ mikrobák) és belsõ (burjánzó ráksejtek) élõsködõk és az immunrendszer között zajlik. Mi természetesen immundrukkerek vagyunk, és az ellenségnek, a paraziták trükkjeinek feltárása is nagymértékben segíthet az immunológiai csapatmunka kívülrõl történõ tökéletesítésében, tehát az immunválasz mesterséges módosításaiban.

  A mérkõzés tétje az egyed, és rajta keresztül az adott faj (pl. emberi faj) populációs túlélése, a mérkõzés ugyanis életre-halálra szól. Akármilyen szomorú, be kell látnunk, hogy a meccs során mi egyedek nem sokat számítunk, az egész védekezési rendszer végsõ soron a faj, a populáció védelmét célozza.

A háború stratégiája és taktikája,
a hasonló fegyvernemek lovagi tornája

 
 
Az immunrendszer katonáinak kemény,
edzett ellenfelei vannak. Az állandóan
változó (mutálódó) paraziták folytonos
kiválogatódáson mennek át, a "legjobb"
(legellenálóbb, legmérgezôbb, legrava-
szabb) ellenfelekkel kell az immunkato-
náknak megküzdeniük. Mindkét csapat-
nak vannak "tartalékai" (új küzdô felek,
új trükkök). A meccs egyedi szinten a 
születéstôl a halálig tart, a populáció 
szintjén viszont sosem ér véget. 
(Elek Lívia rajzai)
A mindkét félre (a fertõzõ élõsködõkre, ráksejtekre, ill. az immunrendszerre) jellemzõ alapsajátosságok a következõk: (1) Sokat osztódó, mutációkra (tehát változatokra) hajlamos rendszerek; (2) jelentõs a genetikai variációk száma mindkét oldalon; (3) több végrehajtó rendszert (fegyvernemet) vetnek be, ezek sorrendje, intenzitása, kombinációja változtatható; (4) cseleket (tehát az ellenállástól függõen változó megoldásokat, az ellenfél fegyvereinek semlegesítését stb.) alkalmaznak akcióik során.

  Támad a ragály! A fertõzõ organizmus elsõsorban sérülések, égés, rovarcsípés, illetve táplálék, belélegzés útján hatol be a szervezetbe. Ehhez a mikrobák a sejtek felszíni “kapaszkodóit” használják fel, például a komplementrendszer faktorait és receptorait. Tudjuk, hogy a HIV a CD4-be, az Epstein–Barr-vírus az egyik komplement receptorba, a náthát okozó rhinovírusok pedig az ICAM-1 “ragadós” (adhéziós) molekuláiba “kapaszkodik. A támadók ismét csak okos taktikát használnak, hiszen ezek a receptorok létfontosságúak a szervezet mûködésében, tehát a mindig jelen lévõ kapuk szinte felkínálkoznak a behatolóknak.

  A mikrobák osztódása és terjedése gyors (pl. Staphylococcusok) vagy lassú (Mycobacteriumok) lehet. A tovaterjedést helyi (sejtrõl sejtre) és szisztémás (vér, nyirok) folyamatok segítik.

  A fertõzések okozta patológiai folyamatok közvetlen következményei a toxinok megjelenése és a szaporodás által segített sejtpusztulás. Közvetett hatásként az immunrendszer aktiválódik, gyulladások alakulnak ki, amelyek krónikussá válnak. Ez kimerítheti a szervezetet, erre “játszik” számos mikroba is, termékeikkel (pl. endotoxinokkal) ugyanis poliklonális (tehát egyszerre sok limfocitát érintõ) immunológiai aktivációt idéznek elõ. Rendkívül hatékonyak a mikrobiális szuperantigének, amelyek egyszerre nagyon sok immunsejt aktivációját idézhetik elõ és ezzel elõbb-utóbb “kifárasztják” az immunrendszert.
 
 

Túlélési stratégiák a mikrobák világában.
Az immunrendszert átverik!

Számos trükköt alkalmaznak a mikrobák az immunrendszer becsapására:

  1. Mutációk révén olyan mikrobiális alakok jöttek létre és maradtak fenn, amelyek antigénikusan hasonlítanak (=molekuláris mimikri) az emberi MHC (HLA) antigénekhez (pl. Klebsiella–HLA B27–05).

  2. Eleve emberi szöveti antigénekre hasonlító mikrobák válogatódnak ki (pl. a Streptococcus antigénjeinek hasonlósága a szív- és a veseszövethez).

  Ezekben az esetekben az a baj, hogy az immunrendszer “tanácstalanná” válik, nem tudja, hogy megtámadja-e a mikroorganizmust, vagy sem. Ha támad, saját szöveteit, molekuláit is károsítja, ha pedig nem, a mimikri miatt a kórokozót magáénak tekinti, s akkor meg a fertõzés hatalmasodik el.
 
 
A tumorsejtek egyik trükkje: a ragadós
tumorantigének. A valódi tumorsejt
(turbánban) ledobálja a felszíni tumor-
antigéneket (X), és ezek felragadnak a 
környéki "ártatlan szemlélô" sejtekhez. 
Mire az immunrendszer sejtje (rendôr)
odaér, már nehéz eldöntenie, ki is az
igazi ellenség.
  3. Egyes adeno- és herpeszvírusok gátolják az MHC-expressziót, tehát azoknak a sejtfelszíni molekuláknak a megjelenését, amelyek az eredményes antigénbemutatáshoz szükségesek.

  Ebben az esetben nyilvánvalóan a T-sejtek számára válik “láthatatlanná” a belopakodó fertõzõ vírus, hiszen azt csak az MHC-fehérjékkel együtt “veszik észre”.

  4. Szérumfehérjéket tartalmazó álruhát, köpenyt vesznek magukra (pl. Haemophylus, HIV).

  Itt a támadható felszín lefedésérõl van szó és ezáltal “besurranhat” az “álruhát” öltött fertõzõ ágens.

  5. Bontják az testfolyadékokban elõforduló IgA antitestet.

  Ezúttal a bélrendszerben nagy mennyiségben termelõdõ IgA feladata válik lehetetlenné, nem lesz képes semlegesíteni a behatolót.

  6. Kölcsönhatásba lépnek a komplementrendszerrel, behatolásra használják azok receptorait (Epstein–Barr-vírus, Leishmania, Schistosoma, Mycobacterium).

  Ilyenkor a szervezet saját receptorai jelentik a behatolási kaput.

  7. Antikemotaktikus faktorokat termelnek, ami akadályozza az immunsejtek mozgását (Bordatella).

  A trükk itt a “riadó” megfújását akadályozza meg és így meghiúsul az immunrendszer sejtjeinek toborzása, gyülekezése az immunológiai akció helyszínén.

  8. Nagyszámú új antigénikus variációt produkálnak (influenzavírusok).

  Ez a csel az antigénre specifikus immunmemória kijátszása, hiszen mire az immunrendszer “megjegyezné” az antigént, máris újabb variánssal áll szemben.

  Az influenza esetében a szakemberek különösen veszélyes, nagyon patogén új variánsokat prognosztizálnak.

  A “stratégiák” közé tartozik a virokinek léte is, ezek patogén organizmusok által termelt, fennmaradásukat segítõ citokin-, citokinreceptor-szerû vagy komplementre emlékeztetõ fehérjék.

Az immunbirodalom visszavág

Az extracellulárisan (sejten kívül) ható baktériumok ellen fagocitózissal, a komplementrendszer aktivációjával, antitestekkel, toxinjaik ellen pedig antitestekkel védekezünk. Utóbbiak termeléséhez, azaz a B-limfociták aktivációjához elsõsorban a Th2-sejtek citokinjei nyújtanak regulációs hátteret.

  A fertõzött sejtben (intracellulárisan) a hosszan továbbélõ baktériumok (pl. a Mycobacteriumok, ide tartozik az újra növekvõ számú tuberkulózis és a lepra baktériuma is) ellen a fagocitózis után az aktivált makrofágok enzimjei és oxigéngyökei, citotoxikus T-sejtek hatnak fõleg, ebben a Th1-sejtek citokinjei jelentik a legfontosabb erõsítõ segítséget. Így válik érthetõvé, hogy miért is fenyegetik az egyébként veszélytelen fertõzések és tumorok az AIDS-es betegeket, minthogy a HIV elsõ számú áldozatai a Th1-sejtek.

  A védekezõ folyamat sajátos, hosszan tartó (krónikus) következménye a granulómák kialakulása.

  Vírusok ellen elsõsorban IFN-termeléssel és az NK-sejtekkel védekezünk. Központi jelentõsége van a citotoxikus T-limfocitáknak is. A Th2 típusú citokinek (pl. IL–10) gátolják, a Th1-citokinek (IFN g, IL–12) serkentik az eredményes eliminációs folyamatokat.

  Többsejtû paraziták ellen a komplementrendszer alternatív aktivációja mellett a makrofágok és az eozinofil granulociták kationos fehérjéi játszanak döntõ szerepet. Jelentõs és a szervezet számára pozitív az eozinofileket aktiváló IgE-antitestek hatása is. Változó a T-sejt polarizáció hatása, a Th2-citokinek például a Nippostrongylus brasiliensis fertõzés során serkentik az immunológiai védekezést, míg a Schistosoma és Leishmania esetében a Th1 válasz, utóbbinál pedig különlegesen a természetes ölõ (NK) sejtek hatása eredményes. Egyes egysejtûek (pl. malária) ellen elsõsorban az ab és gd citotoxikus T-sejtek veszik fel sikerrel a harcot.

  Paraziták esetében is gyakori a granulomaképzõdés, amely sokszor a szövet (máj, lép) megváltozásához (fibrózis), fokozatos elhalásához vezet.

  Nagyon lényeges, hogy az immunrendszer hozott (genetikailag örökölt) és szerzett (adaptív) fegyvereket egyaránt használ védekezése során, ezek a végrehajtó immunológiai fegyvernemek végül is sosem választhatók el egymástól.

Az (egyik) elsõ számú közellenség: a ráksejt

A ráksejtek “elfelejtenek meghalni”, azaz bennük a programozott sejthalált, az apoptózist gátló molekuláris mechanizmusok indukálódnak. Ezek a változások onkogének (pl. bcl2) megjelenését, illetve az ún. “tumorgátló” gének (pl. p53) valamilyen funkciót rontó mutációját jelentik. Ehelyütt azonban nem a tumorok izgalmas keletkezési mechanizmusaival, hanem az immunrendszer válaszával és a tumorok túlélési stratégiáival foglalkozunk.

  Az állandóan keletkezõ ráksejtek immunológiai felismerése azzal kezdõdik, hogy a nyiroksejtek (elsõsorban az ún. T-limfociták) közül azok, amelyek az adott antigénre specifikus felszíni receptoraikkal rendelkeznek, továbbá a természetes ölõ-(NK) sejtek hozzá kapcsolódnak a tumorantigénekhez, illetve a daganatsejt más felszíni célpontjaihoz. Ez a kötõdés, kiegészülve egyéb, a két sejt közötti összekötõ (dokkoló) hidak erõsítõ hatásával (“kostimuláció”) ahhoz vezet, hogy a szorosan kapcsolódó nyiroksejtek a továbbiakban mérgezõ anyagaikkal feloldják, elpusztítják a ráksejteket. Szerencsére ez a védekezési forma az esetek nagy többségében jól mûködik, és valóban, a szervezetünkben állandóan keletkezõ ráksejtek túlnyomó többsége el is pusztul általa. Ez a felismerés és a pusztítás annyira eredményes, hogy a daganat nem ér el észlelhetõ nagyságot, nem okoz klinikai tüneteket. A már orvosilag is észlelhetõ daganatok valahogy kibújnak az immunrendszer gyilkos szorításából. Az angol ezt a folyamatot “escape”-nek, menekülésnek nevezi.

  Ha megértjük a rákos sejt túlélési fortélyait, a beavatkozási lehetõségek köre fog bõvülni, a kezelõ orvos – ellesvén a természet megoldásait – közelebb kerülhet a valóban sikeres gyógyításhoz.

  Mielõtt a ráksejt “trükkjeirõl” részletesen írnánk, egy alapvetõ dolgot kell tisztáznunk.

“Mikroevolúciós” versenyfutás a ráksejt
és az immunrendszer között

Arról van szó, hogy mire a ráksejt, a rákos szövet már kimutatható, látható és betegséget idéz elõ, addigra a ráksejtek milliárdjai “próbálkoztak” már és legtöbbjüket az immunrendszer gond (és látható következmény) nélkül eltávolította. Az a daganatsejt azonban, amelyik “megúszta” az immunrendszer szõnyegbombázását, már sokszorosan kiválogatódott, kiszelektált (és sajnos végzetesen rafinált) sejt. Ez a daganatsejt számos osztódása során rengeteg mutációt produkálhat, amelyek véletlenszerûen változtatják meg a sejt tulajdonságait (fenotípusát). Természetesen annak is van esélye, hogy a ráksejt olyan mutációkra tett szert, amelyek révén valahogyan képes kivédeni az immunrendszer támadásait.
 
 
A paraziták (fertôzô organizmusok és 
tumorsejtek) állandóan "edzôtáborban"
vannak, ott kiválogatták maguk közül a 
legerôsebb, legügyesebb, legmeglepôbb
alakokat és ezekkel támadnak
a szervezetre.
  Ezek a sejtek megmaradnak, tovább osztódnak és ha az immunrendszer nem “húz elõ egy újabb ellentrükköt a tarsolyából”, a daganatos burjánzás valódi rákká fejlõdhet. Tehát a klinikailag jelentkezõ rák sejtjei már egy ravasz és rafinált trükkökkel rendelkezõ, igencsak válogatott (“hétpróbás”) populációt képviselnek. Ez a daganat minievolúciója, “természetes kiválogatódása”, amely osztódások során a gazdaszervezetben esetleg hónapok, talán évek alatt jön létre. Az ilyen gyorsan osztódó (mutációi révén), változékony, kiszelektált és metasztázis (áttét) esetén szöveti határokat nem tisztelõ, esetenként gyorsan terjedõ sejtcsoport rendkívül veszélyes. Végeredményben nagyon hasonló sajátosságok jellemzik a szervezetet kívülrõl támadó “külsõ” parazitákat, a fertõzõ organizmusokat is. Nem véletlen, hogy a harcot ellenük eredményesen csak az immunrendszer veheti fel. Az az immunrendszer, amely maga is nagyon hasonló jellegzetességekkel bír, tehát gyorsan osztódik, nagyon sokféle, változékony, folyamatosan kiválogatott és dinamikus. Ebben a kemény világban elpusztul az a limfocita, amelyik nem elég “edzett”, hiszen a túlélés elvei nagyon világosak az immunrendszerben: aki nem elég alkalmas, az elpusztul.

A ráksejtek piszkos trükkjei

A kimenekülésnek sok (nagyrészt még nem feltárt) útja lehet. Tehát ezek a túlélési stratégiák a hosszú szelekciós folyamat során alakultak ki, a legjobb túlélésért (“survival of the fittest”). Nyilvánvaló, hogy ma még csak kis részüket ismerjük.

  Íme, a tumor menekülésének néhány lehetõsége:

  A tumorantigének (immuncélpontok) ledobálása, elvesztése, avagy az “arctalan” és “láthatatlan” ráksejtek. A ráksejtek egy részére az a jellemzõ, hogy gyorsan levedlik a külsõ membránjukon levõ tumorantigéneket. A tumorantigének ledobálása felszíni vágóenzimekkel, vagy esetleg olyan molekuláris mechanizmusokkal (“alternative splicing”) történik és akkor, amikor eleve úgy termeli a sejt a tumorantigéneket, hogy azok ne maradjanak meg a membránon, hanem kerüljenek szekrécióra. Bármely technológiával is teszi ezt, ezek a ráksejtek ebben az értelemben meztelenek lesznek, nincs, vagy csak nagyon kevés olyan antigén marad rajtuk, amit a T-limfociták fel tudnának ismerni. Így “láthatatlanok” maradnak a ráksejtek az immunrendszer bizonyos része számára. Szerencsére az immunrendszer ellentrükkje sem kevésbé eredményes, számos olyan immunológiai aktivációs mechanizmus létezik, amely nem szorosan specifikus az antigénre (itt tumorantigénre) nézve.

  Ragadós rákantigének, avagy Ali baba ötlete. Nem elég, hogy a ráksejtek “arctalanná” válnak, de a ledobált tumorantigének még súlyos problémákat is okoznak. Ebbõl az elsõ: hamis célpontok létrehozása, az immunsejtek célzási pontosságának rontása.

  Az Ali baba és a negyven rabló c. mesében Ali baba számára két lehetõség kínálkozik, amikor észreveszi, hogy a rablók nappal megjelölték házát, amit majd éjjel ki akarnak rabolni. vagy megpróbálja a festéket letörölni, vagy a szomszédos házak falára is hasonló jeleket rajzol. Az utóbbi megoldást választja és jól dönt, mert éjszaka a rablók nem tudják, hova is akartak betörni és ezáltal Ali baba háza megmenekült.

  A szelektálódott rezisztens tumorsejtek egyik túlélési esélye az, hogy a levedlett molekulák “ragadósak”, tehát felkötõdnek a környéki “ártatlanul szemlélõ” sejtekhez. Ezáltal hamis “céltáblák” keletkeznek és hiába van jelen vagy érkezik meg az aktív és pusztításra kész immunsejt, nem tudja, “hova lõjön”, pusztítsa-e el az ártatlan bámészkodó sejteket, vagy hagyja õket (beleértve a ravasz tumorsejtet) élni. Ez a tumorsejtek molekuláris blablája, ami miatt a “széttagolt figyelmû”, megosztott immunsejt nem képes kilõni a daganatsejtet.

  Az oldékony tumorantigének azonban nemcsak hamis célpontok teremtésével csökkentik az immunrendszer akcióképességét, hanem azzal is, hogy a szolubilis tumorantigének közvetlenül bénítják az immunsejtek (pl. citotoxikus T-, NK-sejtek) mûködését.

  “Van másik.” Ezzel ugyanis még messze nem merült ki az alaposan szelektált, rafinált ráksejt ötlettarsolya.

  – Elõfordul a tumorantigének lefedése, eltakarása pl. véralvadás által létrehozott fibrinhálóval.

  Következmény: az immunrendszer sejtjei nem látják meg a célpontot.

  – A felismerést segítõ egyéb fehérjék, a “céltábla alkatrészek”=kostimulációs ingerek eltüntetése a ráksejten.

  – A tumor által termelt, az immunsejteket gyengítõ, bénító hatások jelennek meg.

  Következmény: ezáltal a ráksejt nemcsak immunválaszt nem váltana ki, hanem még bénítja is azt.

  – Az immunrendszert olyan irányban befolyásolása (pl. Th2-citokinekkel), hogy az mindig eleve az esélytelen típusú immunválaszt (pl. blokkoló ellenanyagok) használja. Erre vezet az, ha a tumorba a daganat elpusztítására odaérkezõ limfociták “árulókká” válnak és segítséget (pl. Th2-citokineket) nyújtanak a rákos szövetnek.

  Következmény: eredménytelen fegyvereket használ az immunrendszer, a tumor megmenekül.

Kettõs ügynökök az immunrendszerben

Sokáig azt hittük, hogy a rosszindulatú daganatokba bevándorló immunsejtek (tumort beszûrõ limfociták – TIL) közelebbi vizsgálata szárnyakat fog adni a tumorimmunológiának, hiszen nem kell mást tenni, csak meghatározni a tumorokban levõ sejtek (pl. T- és B-limfociták ) antigénreceptorait, mesterségesen felszaporítani az ilyen daganat-specifikus limfocitákat és máris rendelkezésünkre áll a rákos szöveteket elpusztító limfociták sokasága. Értek is el sikereket e téren, megállapították bizonyos ellenanyag és T-sejt receptormolekulák variábilis génjeinek fokozott elõfordulását, de a várt áttörés nem történt meg.

A ráksejtek kálváriája, a védelemért fizetni kell!
A korrupt immunrendõr szolgáltatásai

Ahogy az elõzõekben említettük, a már klinikailag is kimutatható rákos daganat hosszú “minievolúciós” utat tett meg a szervezetben. Amikor valamilyen hatásra létrejöttek az elsõ megváltozott (transzformált), gyorsan osztódó ráksejtek, a mindenütt ott szimatoló immunrendszer kegyetlenül lecsapott rájuk és megölte a sejtek legnagyobb részét. Elõfordulhatott azonban az, hogy a nagyszámú osztódás közben létrejövõ véletlen mutációk, változások, véletlenül felruházták a ráksejtet valamilyen ellenálló tulajdonsággal (pl. levetette a tumorantigéneket vagy bénító anyagokat termelt a közeledõ limfociták ellen stb.). Emiatt ez a ráksejt, és a belõle gyorsan kialakuló klón megússza az immunrendszer támadását, a számára halálos veszedelmet. Az említettek mellett mostanában kezdtünk felismerni egy újabb veszélyt, az áruló limfocita fogalmát. (A szellemes elnevezést elõször Duda Ernõ barátomtól hallottam.)

  Kiderült, hogy a tumorba bekerülõ limfociták (tumort infiltráló limfociták = TIL) egy része nemhogy bántaná a tumort, de védi azt, legalább két körmönfont módszerrel:

  1. Fokozza a tumor “táplálékszerzését” (utánpótlási vonalait) hajszálerek (azaz a vérellátás) de novo felépítésével.

  2. Olyan citokineket termel (pl. Th2 jellegû IL–10-t), amelyek a többi odaigyekvõ (a szervezet számára “jóakaratú”, tehát tumorellenes) Tc-, Th1- és NK-sejtet meggátolják a tumorellenes mûködésében.

  Ugyanezen Th2-citokinek fokozzák az ún. “blokkoló” ellenanyagok helyi termelõdését, amelyek legtöbbször “árnyékra vetõdnek” és meggátolják a tumorokra igazán veszélyes Tc-sejtek hatását. A tumorba a limfociták mellett makrofágok is bekerülnek (TIM). Ezek a kissé “butább”, specifikus antigénfelismerésre nem képes, de a tumor elleni védekezésben amúgy nagyon hatékony (“jóindulatú”) sejtek ugyancsak gátlás alá kerülnek a Th2-citokinek hatására.

  Nyilvánvaló, hogy ezek a limfociták a kellemes környezetben (kitûnõ ellátást kapnak a magas anyagcsereszinten tobzódó ráksejtektõl) rendkívül veszélyesek.

  A maffiával (a rákos daganattal) kapcsolatban levõ “áruló immunrendõrök” kiemelése (leleplezése) – azaz célzott eliminálása a tumorokból – alapvetõ stratégia és megoldandó feladat az onkológiai immunterápia számára.

  A metafora persze sántít kicsit, nyilvánvalóan a TIL-sejtek egy része tumorellenes. Elkülönítésük, majd a jó TIL-ek serkentése, a rossz TIL-ek elzavarása a mai tumorimmunológia egyik nagy kihívása és érdekfeszítõ feladata.

Az immunrendszer revánsa

Szerencsére az immunrendszert sem kell félteni, az évek százezrei során jelentõs fegyverarzenált halmozott fel a ráksejtek ellen. Az immunrendszer sejtes és humorális, természetes és antigénspecifikus összetevõi egyaránt részt vesznek a tumorokra adott immunválaszban.

  A tumorellenes természetes immunitáshoz tartozó mechanizmusok közül a legfontosabbnak a makrofágok és NK-sejtek reakcióját tartják. Az aktivált makrofágok oxigéngyökeik hatása mellett citokinjeik révén is anti-tumor hatásúak. Az egyik monokint, a tumornekrózis-faktor (TNF) alfát felfedezésekor a tumor elleni védekezés fõ mediátorának vélték. Ma már tudjuk, hogy a TNF hatása igen sokrétû. Tumorellenes hatása két forrásból ered, az egyik hatás közvetlen: a rövid életû oxigéngyökök és a programozott sejthalál indukciójával gátolja a tumor növekedést. A másik hatás közvetett: részben a tumor érképzõdésének gátlásával, másrészt egyéb antitumorsejtes reakciók serkentésével idézi elõ a ráksejt pusztulását.

  “Ha van rajta sapka”. Az NK-sejtek aktivitása nagyon érdekes folyamat, hiszen ezeken a limfocitákon olyan receptorok vannak, amelyek a szomszédos sejt HLA (MHC) antigénjeit ismerik fel, de azzal éppen, hogy gátolják a természetes ölés (NK) folyamatát.

  Ezek a sejtek tehát akkor kezdik el sejtpusztító hatásuk kifejtését, ha az MHC-ra nézve meztelen a szomszéd.

  Ezzel abszolút ellentétben, a citotoxikus (antigénspecifikus) T-sejtek, mint minden tisztességes (a timuszban “nevelt”) T-sejt csakis MHC-val együtt látja meg a tumorantigént, illetve az abból eredõ peptidet.

  Két tûz közé került a tumorsejt, “csiki-csuki” a helyzet: ha van rajta MHC (sapka), a Tc-sejt öli meg, ha pedig nincs rajta MHC, az NK-sejtek áldozatául esik.

  Ugye szép?

Korai öröm, a LAK-sejtekkel többet vesztünk a réven

A nyolcvanas évek közepén, egy napon minden nagy amerikai tévéállomás (NBC, CBS, ABC) gyorshírben tudatta a nagy eredményt: végre lehet a rákot gyógyítani. Washingtoni kutatók azt találták ki, hogy rákos betegektõl vért véve, azok in vivo “renyhe” T-sejtjeit in vitro jól felpiszkálták (stimulálták), majd a “felbosszantott” sejteket visszaadták a beteg szervezetébe. Arra számítottak, hogy az így felpaprikázott sejtek – felébredve bódultságukból – most már kíméletlenül nekiesnek a rákos szöveteknek. Sajnos tévedtek! A kezdeti sikerek után kiderült: a felbosszantott T-sejtek nem elég specifikusak, nemcsak a tumorra “dühösek”, hanem a saját szövetekre is. Így a LAK-sejtek súlyos autoimmun betegségeket provokálnak, a kezelés nem folytatható.

Ébresztõ!

A tumoros állapotban elszunnyadó immunrendszer életveszélyt jelent !

  Ébresztésére természetesen se vége, se hossza a különbözõ próbálkozásoknak. Ma talán az egyik legígéretesebb kísérlet az a géntechnológiai beavatkozás, amikor a tumorsejtekbe az immunrendszert stimuláló kostimulációs molekulákat és citokineket juttatnak, ezzel mintegy fokozva a tumorsejt észrevételét és étvágygerjesztõ fogyaszthatóságát az immunrendszer által.

  Rendkívül szellemes az az eljárás is, amely során – az amúgy a többi egészségesen osztódó sejtre (pl. csontvelõi vérképzõ szövetek) nézve – a súlyosan sejtkárosító citosztatikum helyett annak ártalmatlan elõalakját adják a szervezetbe. A mutatvány másik rekvizitje az, hogy a tumorsejtekbe genetikai úton bejuttatják az ártalmatlan elõalakot, “a fegyvert kiélesítõ” enzimet. Ezzel a citosztatikum tehát csak a tumorsejtben hat, remény szerint csak azt pusztítja el.

  A sejtosztódást bénító citosztatikumok alkalmazásának az szab korlátot, hogy a szervezet egészségesen is osztódó szövetei (pl. a csontvelõ) is károsodnak és a vér alakos elemeinek száma a szervezetben veszélyes módon csökkenhet. Ez nyilvánvalóan a vörös vértesteket és az immunrendszer sejtjeit érinti elsõsorban, tehát romlik az oxigénszállítás, valamint a fertõzések, tumorok elleni védekezés celluláris háttere.

  Egy nemrég kipróbált eljárás specifikus gyógyszertranszport molekulákat juttat a csontvelõbe és ezzel “kiköpeti” az osztódó sejtre veszélyes citosztatikumot, mielõtt az még hatna. (Ezt a trükköt épp a tumoroktól tanultuk, hiszen bennük fedezték fel az amúgy az egész élõvilágban általános jelentõségû, ún. MDR-“multiple drug resistance” -szállítófehérjéket, amelyek révén a tumorok kivédik egyes gyógyszermolekulák hatását.) Így elvileg több citosztatikumot adhatnak a ráksejtek elpusztítására és közben a vérképzés sem károsodik.

  Meggyõzõdésem, hogy elõbb-utóbb rájövünk a daganatra specifikus immunébresztés módjára és a farmakológiai, hormonális és genetikai ismeretek kellõ kombinációja pontos és célzott immunterápiát eredményez a daganatok gyógyításában.


Természet Világa, 130. évf. 1. sz. 1999. január, 17–20. o.
http://www.kfki.hu/chemonet/TermVil/ 
http://www.ch.bme.hu/chemonet/TermVil/ 

Vissza a tartalomjegyzékhez