Falus András
A tüsszentés immunológiai mechanizmusa

Az egyik leggyakoribb immunológiai rendellenesség minden kétséget kizáróan az allergia. Mindennapi életünkben a legkülönbözõbb táplálékok, a belélegzett anyagok, például a virágpor (parlagfû), a levegõszennyezõdések, az állatok szõre és egyes termékei, a mesterséges anyagok, mint a gyógyszerek, kozmetikumok azonnal allergiás reakciót válthatnak ki, amelynek látványos és gyakran nagyon kellemetlen következményei vannak. A környezet, elsõsorban a levegõszennyezõdés növekedése alapvetõen oki tényezõ abban, hogy sajnos ugrásszerûen szaporodik a különféle allergiában szenvedõ betegek száma. Különösen fontosnak látszik a gyermekkorban kezdõdõ allergiás tünetcsoport, de felnõttként is elõfordul, hogy valaki, szinte minden elõzetes tünet nélkül, szenvedõ alanya lesz ennek a kellemetlen kórképnek.

Nyilvánvalóan az lenne a jó, ha a szervezetünk egyszerûen figyelembe sem venné (ignorálná) a számára teljesen semleges anyagokat (virágporokat), ezzel szemben heveny immunreakcióval reagál rájuk. A jól mûködõ immunrendszer (annak ellenére, hogy klasszikus értelemben ,,idegen” anyagokról van szó) nem is vesz ,,tudomást” ezekrõl a hatásokról, vagy a reakciónak semmilyen látható, pláne kóros következménye nincs, bár a rovarcsípések és a növényi mérgek hatására a reakció lehet látványos, mert ekkor bizonyos mérgek jutnak bõrünkbe, tehát szervezetünkbe. A helyileg, a kapillárisok áteresztõképességének növekedése miatt kialakuló duzzanat, az ödéma, amely a vér alakos elemei nélküli szürlete, nagyon gyorsan ,,felhigítja” a toxint, és ez gyorsan csökkenti a helyi károsító hatásokat.

Egy biztos, az allergiás ember reakciója igen jól rávilágít az immunválasz rendkívül eredményes erõsítési mechanizmusaira, más szóval érzékenységére, hiszen az érzékenyítõ, szenzitizáló allergénekbõl elképesztõen kis mennyiség is elég a gyakran igen kellemetlen és látványos reakció szinte azonnali kialakulásához.

Emellett két tényezõ jelent még lényeges módosítási lehetõséget. Az egyik a genetikai háttér, hiszen egyesek családilag halmozottan és így fokozottabban hajlamosak egy-, vagy többféle allergiára, túlérzékenységre. Az emberi géntérkép vizsgálatával egyre több ,,allergiára hajlamosító” génrõl van már tudomásunk. Nem lehetetlen tehát, hogy talán a nem is távoli jövõben, genetikai vizsgálatokkal, az allergia egyedi elõrejelzése és ebbõl következõen talán megelõzésére is sor kerülhet. A másik tényezõ az, hogy az allergiás válasz során a pszichoszomatikus-pszichovegetatív szabályozásnak is nagy jelentõsége van, tehát lelki állapotunk is befolyásolja túlérzékenységi reakciónk beindítását, mértékét és idõtartamát.

1. ábra. Az allergiás immunválasz sémája

Az allergiának számos megjelenési formája és több fokozata van, melynek lényegérõl röviden a következõkben olvashatnak (1. ábra).

A veszélyes ellenanyag

Bizonyos antigének, az allergének IgE-termelõ B-limfociták aktiválódását indítják el. Ehhez azonban bizonyos T-sejteknek (Th2) a megfelelõ citokineket (IL-4, IL-13) kell az érésben lévõ B-sejt közelébe juttatniuk. E citokinek teszik lehetõvé a B-sejtek magjában, hogy az ellenanyagok nehézlánc génjei többszörös átkapcsolódásuk során egészen az e-génig jussanak, tehát ellenanyagként (ne más ellenanyag), éppen IgE termelõdjék. Még nem tudjuk részleteiben, mitõl termelnek az egyik ember Th2-sejtjei több vagy kevesebb IL-4-t és IL-13-t, vagy akár miért érzékenyebbek egyesek B-sejtjei (azaz van több, vagy erõteljesebben reagáló receptoruk) ezekre a citokinekre. Más szóval, még csak sejtéseink vannak a genetikai hajlam kérdéseit illetõen , az elsõ allergia-genetikai eredmények az elmúlt években kerültek napvilágra, és ahogy említettük, az emberi géntérkép megismerése reményekkel kecsegtet.

Nem értjük azt sem, hogy az allergénben milyen szerkezeti elemek viszik el az immunválaszt erre az útra, ahelyett, hogy a legszokványosabb (és nem allergizáló) IgG, IgM vagy éppen a nyálkahártyák közelében levõ nyirokcsomókra oly jellemzõ IgA termelõdnék. Az biztos, hogy egyes táplálkozási antigének (pl. a mogyoróban, tojásban) bizonyos molekuláris motívumai rendkívül allergizáló hatásúak. Mindenesetre, az amúgy normális esetben elenyészõ arányú IgE helyett jelentõs mennyiségû IgE keletkezik és ez még csak a folyamat kezdete.
 
 

A ,,fegyver ravasza”, avagy az IgE szerepe az allergiás folyamatban

A viszonylag nagy mennyiségben a vérbe és a testnedvekbe kerülõ IgE ezt követõen gyorsan kötõdik a sejtek felszínére. Az allergiás folyamat szempontjából itt annak van jelentõsége, hogy egyes sejtek, a szöveti hízósejtek és a bazofil granulumokat tartalmazó granulociták felszínükön az IgE-t nagy erõvel megkötõ receptorokat, úgynevezett Fce-receptorokat hordoznak. Ehhez kötõdik a már eddig is nagy mennyiségben termelt IgE zöme, tehát ettõl kezdve a hízósejtek és a bazofil granulociták felszínükön IgE antitesteket, méghozzá (ha már a korábbiakban megtermelõdött) az adott allergénre fajlagos IgE ellenanyagokat hordoznak. A hízósejtek és a bazofil granulociták belsejében kis csomagokban biogén aminok, például hisztamin és még sok más biológiailag nagyon hatékony anyag tárolódik. Ebben a becsomagolt formában, a sejtek belsejében a biogén aminok hatástalanok, de a ,,fegyver ravasza”, a sejtek felszínén levõ IgE már ,,elsütésre” vár.

Meg kell jegyezni azonban, hogy a hízósejtek és a bazofil granulociták ürítését nemcsak IgE, hanem a komplementrendszer egyes fragmensei, barteriális toxinok és egyéb fizikai hatások (például hideg) is elõidézhetik.

Van-e egyáltalán haszna az IgE ellenanyagtermelésének? Úgy hisszük, igen, mivel a férgek, a paraziták elleni immunvédekezés, a paraziták (például férgek) ellen igen hatékony eozinofil sejtek aktivációja jelentõsen fokozódik IgE jelenlétében. Emellett nem kizárt, hogy más, lényeges immunfiziológiai események is IgE-függõk. Azonban õszintén be kell vallanunk, nem tudjuk mi mindenre ,,jó” még az esetenként és idõlegesen nagy mennyiségben keletkezõ IgE.

,,A fegyver elsül”, az IgE-vel fedett hízósejtek és a bazofil granulociták aktivációja. Régi színházi dramaturgiai szabály, ha az elsõ felvonásban van a falon egy puska, az az elõadás végéig el is sül! Így van ez az IgE-vel fedett, ,,felhúzott kakassal” várakozó hízósejtekkel is. Ha újra a szervezetbe kerül az allergén (belélegezzük a pollent, megesszük a problémát okozó ételt, testünkbe kerül a macskaszõr vagy éppen a ,,háziporban” lévõ atka), ez hamarosan megkeresi a hízósejtek és a bazofil granulociták felszínén az adott antigénre specifikus IgE ellenanyag-molekulákat. A kapcsolódás azzal jár, hogy két szomszédos IgE antitest-molekula az allergén keresztkötése miatt közel kerül egymáshoz. Ez a mozzanat ,,a ravasz meghúzása”, ettõl kezdve a folyamatok feltartóztathatatlanul, robbanásszerûen következnek egymás után, végül a hízósejtek és a bazofil granulociták kiürítik magukból a külvilágba a biogén aminok és egyéb nagyon aktív anyagok sokaságát.
 
 

Mit csinál a hisztamin?

A hisztamin és a többi elõrecsomagolt anyag drámai hatást fejt ki, a hatás azonnali és élettani értelemben igen jelentõs. A reakciót ,,azonnali típusú túlérzékenységnek” is nevezik (szemben a ,,késõi” túlérzékenységgel, amely utóbbiért fõleg a T-sejtek és a makrofágok felelõsek).

A hisztamin kötõdik receptoraihoz (hármat ismerünk a sejtmembránon), amelynek több látványos hatása is van. Az egyik, hogy a hajszálerek falának áteresztõképessége hirtelen megnõ, ödéma keletkezik. A másik a simaizmok összehúzódása, ami például légzési görcsöt okozhat, markáns hatást fejt ki a bélrendszerre stb. Emellett megnõ a gyormorsav elválasztása is. Tudjuk azt is, hogy a köztiagy idegsejtjei is tartalmaznak, sõt ürítenek hisztamint. A ,,hisztaminerg” neuronok rostjaikkal sok agyterületre jutnak el, hatásuk még nincs teljes részletességében feltárva.

A test többi részében a hisztamin lökésszerû felszabadulása legtöbbször viszketõ bõrkiütésekben, a légzõhám ingerlésében (tüsszentés), olykor fulladásszerû légzési nehézségekben megnyilvánuló allergiás jeleket idéz elõ. Súlyos allergiás kórképekben, mint például asztma, ennél még többrõl van szó, hiszen ez a hosszan tartó, idült kóros állapot állandósult helyi gyulladást, egyes sejtek (például eozinofil granulociták) lokális felszaporodását, jelentõs szöveti sejtváltozásokat is jelent.
 
 

Beavatkozási lehetõségek, orvosi ellenakciók

Elvileg és egyre inkább gyakorlatilag is minden szinten befolyásolható az allergiás útra ,,csúszott” immunválasz. Elõször is a szervezet IgE ellenanyag-termelését át lehet programozni. Nagyon kicsi mennyiségû allergént adva és lassan emelve a mennyiséget, ,,deszenzitizálni” lehet a szervezetet, ami azt jelenti, hogy az IgE-termelõ B-limfociták helyébe egyre inkább IgG-t elõállító B-sejtek kerülnek.

Csökkenteni lehet a hisztamin felszabadulását olyan gyógyszerekkel, amelyek lassítják a hízósejtek és a bazofil granulociták hisztamint tartalmazó csomagocskáinak kiürülését. Kortikoszteroidokkal és noradrenalinnal szintén gátolható e folyamat, elõbbiek az allergiás gyulladást is lecsendesítik. A mégis kikerült hisztamin kötõdését a simaizomhoz és az érfalhoz hisztamin-antagonista gyógyszerekkel lehet csökkenteni. Ezek többsége igen gyors és eredményes hatást fejt ki az allergiás jelenségre.

A legkorszerûbb, ma még csak állatkísérletekben használt próbálkozások az allergiás immunreakciót indukáló citokinek hatását enyhítik többféle stratégiával. Ide tartoznak az IL-4/IL-13 citokinek hatását csökkentõ beavatkozások, tulajdonképpen minden, ami a „Th2” polarizáltságú immunválaszt „Th1” irányba tolja el. A molekuláris genetika elképesztõ fejlõdésével már nem elméleti ábránd csupán, hogy az IL-4/IL-13 által aktivált DNS-kötõ faktorok célzott gátlásával is eredményes antiallergiás hatás érhetõ el. Ezek a citokinek bioszintézisében szereplõ ,,transzkripciós faktorok” a piramis csúcsai, ha itt sikerül beavatkoznunk, alapjaiban ,,rontjuk el” az allergiás, azonnali típusú túlérzékenység mechanizmusát, és óvjuk meg a beteget.
 
 

A hisztamin másik arca, avagy eddig csak a jéghegy csúcsát láttuk?

Nemrégiben vált világossá és bizonyítottá, hogy a hisztamin, allergiás hatásai mellett, jelentõsen hat az immunrendszer sejtjeinek aktivitására, molekuláinak szintézisére és a gyulladásra is. Hatása azonban nem merül ki ebben. Kiderült, hogy gyakorlatilag minden osztódó sejt termel és tartalmaz hisztamint. Igaz ez a normális sejtosztódásokra, az embrió fejlõdésére, a csontvelõre, a sebgyógyulásra, de igaz a legtöbb rákos burjánzásra is. Az osztódó sejtekbõl a termelt hisztamin egy része kikerül, és mindjárt vissza is kötõdik a termelõ sejthez (autokrin hatás), vagy ki sem kerül a sejtbõl, kötõhelye a sejt belsejében van (intrakrin hatás). Logikus feltételezni, hogy a sejtek osztódását a hisztamin valamelyen módon befolyásolja. Ma már világosan tudjuk, hogy a hisztamin kétélû fegyver a ráksejt életében, függõen attól, hogy melyik (H1 vagy H2) receptoron kapcsolódik a sejthez, csökkentheti vagy gátolhatja a ráksejt burjánzását. A H1- és a H2-receptor nagyon hasonló szerkezetû membránreceptor, a sejt belsejében indított jelsorozat mégis eltérõ természetû (cAMP vagy Ca++ szint emelkedés), és ráksejttípusonként változó módon ez dönti el, hogy végül is a daganatsejt osztódása fokozódik-e vagy csökken. Az osztódó sejtek által termelt hisztamin emellett a környéki immunrendszert is befolyásolja, ez sajnos általában gátolja a tumor elleni védekezést, végül is a ráksejt osztódásának kedvez. Hat a tumor eredetû hisztamin mindezek mellett a daganat vérellátására is, ami nyilvánvalóan döntõ lehet a tumor növekedése szempontjából.

Sok még a fel nem tárt tényezõ ebben a folyamatban, egy tény azonban nyilvánvaló, hogy a hisztamin kötõdését gátló egyes, széles körben is alkalmazott gyógyszerek jelentõsen hathatnak a ,,normális” és daganatos sejtosztódásra, mégpedig a különbözõ hisztamin-receptorokon eltérõ mértékben és irányban. Valószínûleg itt is léteznek genetikai eltérések, az adott gyógyszer feldolgozásában (lebontása) és hatásában (vagy akár mellékhatása) az emberek között.

Távlatok a hisztaminkutatásban

A hisztamin egyéb, ,,nem várt” hatásait az utóbbi évben rendelkezésre álló génmodifikált, hisztamint nem termelõ egér tulajdonságaiból tudtuk meg. Kiderült például, hogy hisztamin nélkül a hízósejtek csontvelõi fejlõdése is károsodik, kevesebb hízósejt képzõdik, és más anyagokban (például enzimekben) is szegényebbek a hisztaminhiányos egerek hízósejtjei. Megtudtuk, hogy valamiképpen a csontanyagcsere is hisztaminfüggõ, továbbá, hogy a hisztamin a here hormontermelésére is hatást gyakorol. Módosult az immunválasz, a gyulladási reakció, a csecsemõmirigy funkciója és a hisztaminerg neuronok által beidegzett agyterületeken is (hisztamin hiányában) változások mutathatók ki. Mindez megerõsíti azt az elképzelést, hogy eddig csak a jéghegy csúcsát láttuk, hogy ez a biogén amin a szervezet egyik legalapvetõbb szabályozó anyaga és még számos izgalmas meglepetés vár a hisztaminbiológia kutatóira.


Természet Világa, 132. évfolyam, 2. szám, 2001. február
http://www.kfki.hu/chemonet/TermVil/


Vissza a tartalomjegyzékhez