RASKÓ ISTVÁN
Az emberi „öröklõdés könyve”

A genetikának is „forró” nyara volt az idei. Bejelentették, hogy elkészült az emberi genom betûsorrendjének elsõ „piszkozati” példánya. Rövid írásomban azt mutatom be, milyen kutatási eredmények vezettek a humán genom feltérképezéséhez és ennek milyen következményei lehetnek az orvostudományban.

Az emberi testben körülbelül száztrillió (milliószor millió) sejt van, mindegyik sejtben egy sejtmag és abban egy nagyjából két méter hosszú fonál, amit az élet fonalának is nevezhetnénk. Ez az örökítõanyag a dezoxiribonukleinsav (DNS), ez alkotja a genomot. A sejtek osztódásának egy különleges fázisában, a mitózisban a DNS mikroszkóppal is látható, mert ilyenkor apró részecskékbe, kromoszómákba tömörül. Minden egyes emberi sejt 23 pár kromoszómát hordoz, amelybõl 23 darabot az anyától, míg a másik 23-at az apától örököltük. Tulajdonságainkat a gének határozzák meg, melyek a kromoszómák egy meghatározható helyén találhatók, oda „térképezhetõk”. Minden egyes génbõl egy-egy példányt a szüleinktõl örökölünk. Testi sejtjeinkben általában ezek mindkét példánya aktív (ez alól csak az imprintingnek nevezett, metiláción alapuló molekuláris folyamattal inaktivált gének, illetve az ivari kromoszómákon elhelyezkedõ gének kivételek, amelyekbõl csak egy gén aktív), ivarsejtjeinkben azonban csak az egyik. Szüleinktõl örökölt génjeink azonban nem teljesen azonosak, ezek az eltérések (haplotípusok) okozzák például a szüleinkétõl elértõ vércsoport-különbözõségeinket vagy szemünk színének eltérõ változatait. Ráadásul a megtermékenyítés után az ivarsejtekbõl származó kétféle genetikai információ még egy kicsit össze is keveredik, azt is mondhatnánk, hogy a sors megkeveri kártyáinkat egy bonyolult molekuláris biológiai folyamat, a rekombináció során.

A sejtjeinkben található DNS fontos összetevõi a nukleinsavbázisok. A sejtmagban elõforduló DNS két, egymással komplementer szálból áll és alkotja a méltán híres dupla spirált, amelyben a nukleinsavbázisok egy különös páralkotó szabálynak megfelelõen helyezkednek el; azaz a nukleotidláncban adeninnal (A) szemben a másik láncban mindig timin (T), guaninnal (G) szemben pedig citozin (C) található. A két láncot hidrogénhídkötések tartják össze. Ezen az alapon az emberi genom olyan különleges könyvként képzelhetõ el, amelyben a magyar ábécében használatos 44 betû helyett a sorok a már említett négy nukleinsavbázis (A, T, C, G) váltakozó betûibõl íródnak. Ez a „könyv” hárommilliárd betût tartalmazna, ha leírnánk a DNS hárommilliárd nukleinsavbázisát tartalmazó szöveget. Ha minden bázist egyetlen betûvel jelölnénk, akkor egy A4-es formátumú, hatszáz oldalas könyvbõl 1200 kötetnyit töltenénk meg vele. Különös ebben a könyvben az is, hogy amíg a magyarul írt könyveket balról jobbra olvassuk, a genomban található egyes szakaszok jobbról balra is olvashatók. Az emberi öröklõdés könyvében a kromoszómák egy-egy fejezetet alkotnak, és ezek mindegyikében több ezer önálló történet található gének formájában. Ezeket bekezdések, exonok alkotják, amelyeket a történethez nem igazán tartozó hirdetések, rajzok, az intronok szakítanak meg. Az exonokat felépítõ szavak a kodonok, amelyek a négy bázis váltakozásait hárombetûs szavak formájában tartalmazzák. Ha napi nyolc órában másodpercenként egy ilyen szót olvasnánk el, a teljes könyv elolvasása egy évszázadig tartana. Ez a könyv a világ egyetlen olyan kötete, amely saját maga másolására és folyamatos újraolvasására is képes. Elõbbi folyamat a DNS-replikáció, utóbbi a transzláció.

Az emberi genom összetevõi sorrendjének megfejtése nem érte váratlanul a szakembereket. A több évtizedes kutatómunka eredményeként már eddig is rendkívül sokat tudtunk magunkról, génjeinkrõl. Nézzünk néhány hevenyészett példát. Tudjuk, hogy a genom múltunk és jövõnk lenyomata. Mit jelent ez? A genom ismeretében meghatározhatók az emberiség evolúciójának lépései, azonosíthatók az állatvilágban hozzánk legközelebb álló rokonaink.

Kiderült például az is, hogy hosszú törzsfejlõdésünk során voltak olyan génjeink, amelyek egy-egy variánsa bizonyos elõnyt jelentett hordozóik számára. Ezt legjobban az egyik legrégebben ismert génünkön, vércsoportgénjeinken tudom bemutatni. Ismert, hogy az európai lakosság 40 százaléka 0-s, 40 százaléka A-s, 15 százaléka B-s és csak 5 százaléka AB-s vércsoportú. Ezzel szemben az amerikai õslakosság szinte kizárólag a 0-s csoportba tartozik. A vércsoportokat meghatározó gén az emberi 9. kromoszómán található, és egy enzimet, a galaktozil transzferázt határozza meg. Eddig úgy tudtuk, hogy a vércsoportok különbözõségeit meghatározó genetikai variánsok neutrálisak, azaz nem járnak semmiféle következménnyel az adott egyénre, még a 0-s vércsoport sem, ahol pedig egy deléció (egyetlen guanin hiánya) funkcionálisan értéktelen galaktozil transzferáz termelését okozza. A kérdés akkor az, miért alakult ki mégis egyes populációkban az eltolódott elõfordulási gyakoriság? Mi lehet a szerepe a vércsoportok egyenlõtlen megoszlásának? Kiderült, hogy a különbözõ vércsoportú egyének eltérõen érzékenyek a kolerabacilus fertõzésére. A 0-s vércsoportúak a legérzékenyebbek rá, míg az AB-s vércsoportúak a legimmunisabbak (azért nekik sem javasolnám, hogy valamely indiai folyó vizét forralás nélkül kóstolják meg). A 0-s vércsoportnak is van elõnye, õk a maláriás fertõzésre kevésbé fogékonyak.

Ma már az is világos, hogy az evolúció nem tökéletesedést jelent, ahogyan ezt emberi felsõbbrendûségi érzésüktõl hajtva sokan gondolják, hanem inkább genetikaievolúciót. Az emberi genomnak ugyanis csak mintegy 3 százaléka fontos genetikailag, 97 százaléka úgynevezett „szemét” DNS. Ez utóbbi valószínûleg evolúciónk során valamely vírus formájában került a genomba, de az évmilliók alatt annyi változáson ment át, hogy ma már egyetlen megmaradt funkciója, hogy önmagát lemásolja, replikálja. Ezeket a DNS-szakaszokat elõbbi tulajdonságuk miatt szokás önzõgéneknek is nevezni.

1990-ben tudósok nemzetközi csapata kezdte el a humángenom-programot, amelynek kitûzött célja a minden emberi sejtben jelen lévõ DNS-lánc teljes nukleotid-sorrendjének megfejtése. Ennek az együttmûködésnek az eredményeként született meg az emberi genom elsõ „piszkozati” példánya. A genom bázissorrendjének ismerete azonban önmagában semmi információt nem ad a gének funkciójáról, kifejezõdésük mintázatáról, mûködésük szabályozásáról. Öröklõdésünk könyvének olvasása pillanatnyilag még értelmetlen, mivel nem magyarul és nem is egyetlen világnyelven, hanem „genetikaiul” íródott.

A gének pontos számát csak becsülni tudjuk, 50-80 ezer génünk lehet. Ebbõl eddig több mint 8000 gént katalogizáltak. A katalógus olvasása ahhoz a téves elképzeléshez vezethet, hogy a gének mintha kizárólag csak betegségeket határoznának meg. Ez közelrõl sincs így, csak ebben a katalógusban (rendszerint Közép-Európából származó) orvosokról elnevezett betegségek „génjei” találhatók, azok a gének tehát, amelyek kóros vagy hiányzó mûködésük következtében betegségek tüneteit okozzák. Az azonosított gének egyrészt ritka, egyetlen gént érintõ betegségekkel vagy speciális fejlõdési rendellenességekkel kapcsolatosak, másrészt olyan gének is, amelyek gyakori megbetegedésekre hajlamosítanak. Amint ezek a környezettel (ami magában foglalja a kémiai, fizikai, szociális, pszichológiai, táplálkozási faktorokat, a fertõzõ ágenseket) interakcióba lépnek, a rizikó olyan mértékben növekszik, hogy emiatt krónikus, gyakori kórképek alakulnak ki, mint például a rákos vagy a kardiovaszkuláris betegségek, a cukorbaj és az Alzheimer-kór. A gyakori betegségek genetikai komponenseinek megismerése általában fontosabb, mint az azokat kiváltó környezeti tényezõk módosítása, mivel utóbbiak hozzájárulásának mértéke a betegségek kialakulásához és a tünetek elsõ megjelenéséhez nagyrészt teljesen ismeretlen.

A humángenom-projekt következményeként várható eredmények csodálatos elõrelépést jelentenek, de ez a program végére nem több, mint egy tucat, véletlenszerûen kiválasztott, észak-amerikai emberbõl származó információ lesz. Bár mindnyájan ugyanazt a genetikai anyagot hordozzuk, vannak egyéni eltérések a normál, egészséges egyének között is. (Orvosi hibák lehetnek annak definiálásában, hogy mit jelent a normális állapot.)

A humángenom-diverzitás program ezt a limitációt próbálja megoldani a világ különbözõ pontjairól származó populációkból nyert DNS- és mitokondriális genomok analízisével. Mintegy 400-500 populációból származó, 10-100 ezer egyénbõl származó genetikai információt analizálnának. Bár az elsõdleges cél a különbözõ populációk közötti molekuláris antropológiai különbségek meghatározása, az orvosi genetika is részesedne az eredményekbõl. Az így azonosított genetikai markerek populációs szinten alkalmazhatóak arra, hogy megállapítsák az asszociációfokukat a különbözõ, komplex multifaktoriális betegségekkel. Így meghatározható lenne egy populáció fogékonysága egyetlen adott kórképre is. Igen hasznos és a terápiában is alkalmazható információ lehet a bizonyos betegségekkel szembeni populációszintû rezisztencia genetikai okainak megfejtése. (Így azoknak a géneknek a megismerése, amelyek egy észak-olaszországi falu lakosságának rezisztenciát biztosítanak egy bizonyos szívbetegség kialakulásával szemben, vagy annak meghatározása, hogy mi az oka a nairobi prostituáltak HIV-rezisztenciájának.) A program ellenzõi szerint a legnagyobb veszély az azonosított gének üzletszerû felhasználása. Az ellenzõk azt is felvetik (joggal), hogy úgynevezett tiszta populációk csak elvétve találhatók a Földön és a nyert adatok antropológiai szempontból használhatatlanok lesznek. Kétségtelen, a projekt akkor ad orvosgenetikailag hasznosítható információkat, ha a DNS-mintavétellel egy idõben teljes orvosi vizsgálat is lenne (amit a program kigondolói nem terveznek).

A laikus olvasó számára is nyilvánvaló ezek után, hogy legalább annyi munka van hátra a program eredményeinek alkalmazásáig, mint amennyit eddig a kutatók elvégeztek. Az emberi gének térképezése, szekvenciájuk megfejtése és az ezekbõl származó hatalmas adathalmaz után a figyelem a gének funkciójának megismerésére irányul, az egészséges és a beteg állapotok molekuláris elkülönítésére összpontosul. Elõtérbe került az „egészséges” és a „beteg” szövetek, a különbözõ stresszállapotú, vagy a gyógyszerekkel kezelt sejtek, szövetek génkifejezõdésben is megnyilvánuló különbségeinek vizsgálata. A humángenetika forradalma a második szakaszába lépett.

Új tudományág van születõben: a funkcionálisgenomika. Ez is a genetika tudománya, ami a magas szintû technológia és az informatika segítségével közelíti meg a problémát, hogy a genomprogramokkal megfejtett genomszekvenciák funkcionális szerepét megértsük. Ebben az új megközelítésben a genomszekvenciák mellett szükséges az automatizált mérõmódszerek használata. Ugyanannak a szervezetnek a két állapota közötti, génkifejezõdésben is megnyilvánuló molekuláris különbségeinek megismerésében a DNS-csip-technológia használata elengedhetetlen. Ez a nagy informatikai és laboratóriumi hátteret igénylõ módszer magasfokú automatizálása következtében képes arra, hogy a különbségeket megjelenítse és az ezekben szerepet játszó génekre néhány perc alatt információt szolgáltasson (a DNS-csip-technológiáról folyóiratunk 1997. 11. számában olvashattak).

A szekvenciákból azonosított gének in vivo, funkcionális jellemzéséhez szükség van modellszervezetekre (Drosophila, Arabidobsis, tenyésztett állati sejtek). Ezek génkifejezõdésének in vitro megváltoztatásával következtethetünk a gének funkciójára, felhasználhatjuk az egyes gének szekvenciahomológiáját a magasabb rendû génmûködés szabályozási útvonalainak megértésében.

Végül a funkcionális genomika egyik fontos vizsgálati iránya a proteomika. Segítségével mód nyílik a fehérjék azonosítására, az esetleges transzláció utáni módosulásaik megállapítására. (Ez azért különösen jelentõs, mert a gének szekvenciáiból nem lehet arra következtetni, hogy az adott fehérjék transzláció utáni módosulásai hogyan és a molekulák mely részében történnek.)

Humán vonatkozásban a funkcionális genomikai megközelítésnek fontos szerepe van az egészséges emberek normális genetikai funkciói és a betegek funkció-rendellenességei megismerésében.

Hogy az orvostudomány számára mindezekbõl mit hoz a jövõ, abban legjobban a humángenom-program egyik „atyjának”, Francis Collinsnak a jóslatai lehetnek a mérvadók. Szerinte tíz év múlva mintegy 25-féle betegségre prediktív genetikai teszt lesz forgalomban (a teszt segítségével megállapítható, hogy egy genetikai betegség kialakulása milyen valószínûséggel várható) és ezeknek a betegségeknek a kialakulását is megelõzhetjük. A preimplantációs genetikai diagnózis is széles körben elterjedt lesz ekkorra, a családorvosok az orvosi genetikát már rutinszerûen alkalmazzák. Szerinte húsz év múlva olyan gyógyszerek kerülnek forgalomba, amelyeket a molekuláris genetikai ismeretek alapján fejlesztenek ki. Ekkorra jósolja azt is, hogy egyes rákos kórképek kezelése a tumorok egyedi molekuláris biológiai jellegzetességein alapul majd. Harminc év múlva bárki kérheti, hogy anyagi szolgáltatás ellenében elkészítsék a genomszekvenciáját. Végül, szerinte mintegy negyven évnek kell eltelni ahhoz, hogy az orvostudomány az egyén genomjára szabott megelõzõ és gyógyító tevékenységet folytathasson. Collins külön kiemeli azt a hatalmas lehetõséget, amelyet a genomprogram nyújt a genetikai betegségek oki gyógyításában, a génterápiában. Véleménye szerint néhány betegségre mintegy tíz éven belül sikeres és széles körben alkalmazható génterápiás eljárások lesznek az orvosi gyakorlatban. (Olvasóim figyelmét arra a tényre hívnám fel, hogy a jóslatok nem hazánkra, hanem az Egyesült Államokra vonatkoznak. Hazai viszonyainkat tekintve minden évhez úgy öt-tíz évet kell adni.)

Természetesen a nagy tudományos eredmények nagy vitákat is gerjesztenek akkor, amikor azokat a gyakorlatban kívánjuk felhasználni. Ezekkel az etikai vitákkal kapcsolatosan én is elfogadom azt az álláspontot, amit egy lelkész egy televíziós beszélgetésben mondott: addig semmi baj nem lehet, amíg az ember nem keveri össze a Teremtés Könyvét az Öröklõdés Könyvével.


Természet Világa, 131. évf. 11. sz. 2000. november
http://www.kfki.hu/chemonet/TermVil/ 


Vissza a tartalomjegyzékhez