TOMPA PÉTER
A prion és az emlékezet

Mint arról 1998. januári számunkban részletesen beszámoltunk, az 1997. évi élettani és orvosi Nobel-díjat Stanley B. Prusiner, a San Franciscó-i Kaliforniai Egyetem professzora kapta a fertõzõ szivacsos agyvelõsorvadással – vagy ismertebb nevén: prionbetegséggel – kapcsolatos kutatásaiért és alapvetõ felismeréseiért. Elmélete középpontjában az a meghökkentõ és sokáig kétkedéssel fogadott feltételezés áll, hogy e halálos kimenetelû betegség hátterében nem valamilyen ismert patogént – baktériumot, vírust vagy gombát – kell keresnünk, hanem csupán egy szokatlan szerkezetû fehérjét. Az elmúlt csaknem két évtized kutatásai a fehérje okozta betegség elméletét fényesen igazolták – a fehérjét prionnak nevezték el –, de szinte egyáltalán nem adtak választ arra a kérdésre, hogy mi a prionfehérje hétköznapi funkciója, vagyis milyen szerepet játszik szervezetünk mindennapi mûködésében. Ez a fehérje ugyanis mindannyiunk szervezetében (idegrendszerében) megtalálható, és általában semmiféle bajt nem okoz. Írásunk azt az elképzelést ismerteti, amely szerint a prionfehérje tartós információtárolásra képes, így a memóriafolyamatokban játszik szerepet.
 

A fertõzõ szivacsos agyvelõsorvadás olyan, halálos kimenetelû neurodegeneratív betegségcsoport, amelynek ismertek fertõzõ, öröklõdõ, és az egészséges népességben kis valószínûséggel, elszórtan megjelenõ sporadikus formái. A legismertebbek: a szarvasmarhákat sújtó szivacsos agyvelõgyulladás (BSE), a juhokat érintõ surlókór (scrapie) és az embert veszélyeztetõ Creutzfeldt–Jakob-betegség (CJD). A közelmúlt vizsgálatai alapján egyértelmûen kijelenthetjük, hogy a betegségek hátterében mindig az egészséges állatokban és emberekben is megtalálható prionfehérje szerkezeti változása áll [1]. A fehérje megváltozott szerkezetének az a rendkívüli tulajdonsága, hogy képes megsokszorozódni, vagyis betegséget nem okozó – normális – szerkezetû társait a maga képére formálni. Ezen autokatalitikus tulajdonság miatt a fehérje szerkezeti átalakulása pozitív visszacsatolást mutat, és így a megváltozott szerkezet a hagyományos patogénekhez hasonlóan szaporodni és fertõzni képes. A szerkezetváltozás kiváltó oka lehet a patológiás szerkezetû prionfehérje egészséges szervezetbe történõ véletlen bejutása (fertõzés), a fehérje mutációja (örökletes formák), illetve nagy ritkán az egészséges forma spontán átalakulása (sporadikus formák). Az autokatalitikus szerkezeti átalakulás pontos molekuláris megértése a prionbetegségekbe való terápiás beavatkozás és a sikeres kezelés lehetõségét ígéri, ugyanakkor elképzelésünk szerint közelebb vihet bennünket a prion hétköznapi funkciójának megértéséhez is.

  Elméletünk szerint a prionfehérje hétköznapi funkciójában ugyanúgy a szerkezeti flexibilitás és az autokalitikus szerkezeti átalakulás játszik szerepet, mint a betegségek kialakulásában; ez a képesség a fehérjét azzal a tulajdonsággal ruházza fel, hogy tartós információhordozó legyen, és így memóriafolyamatokban játszhasson szerepet.

1. ábra. Hosszú távú információtárolás: 
molekuláris kapcsolók. Az ábra olyan
molekuláris elrendezéseket mutat, amik
molekuláris kapcsolóként mûködnek: 
egy kezdeti jel (stimulus) hatására meg-
változott állapotukat elvileg akármeddig
megtartják, és így nagyon hosszú távon
képesek információt tárolni: A) autofosz-
forilációs kapcsoló, B) fehérjeexpressziós
kapcsoló, C) fehérje-konformációs kap-
csoló. A pozitív visszacsatolást minden
esetben szaggatott nyíl jelzi.
Molekuláris kapcsolók szerepe a memóriafolyamatokban
A prionfehérjét (a szakirodalom tanúsága szerint) eddig jobbára mint betegséget okozó részecskét – patogént – vizsgálták, normális funkciójának megértését nem sok kísérleti munka tûzte ki célul. Ez az aránytalanság azt a képzetet keltheti, hogy a fehérjének nincs is más „funkciója”, mint hogy a szervezetet megbetegítse, ami természetesen képtelenség, s nagyon ritkán is fordul elõ. A sejtjeinkben egész életünk során megtalálható fehérje feltétlenül szerepet játszik szervezetünk mindennapi mûködésében is, és a patológiás szerep feltárását célzó nagyszámú kísérlet eredményei között elrejtve az erre utaló nyomok is szép számmal fellelhetõk. Mielõtt azonban ennek ismertetésére rátérnénk, érdemes egy kis kitérõt tennünk, és közelebbrõl megismerkednünk a tanulás és a memória molekuláris folyamataira vonatkozó legújabb elképzelésekkel.

A memóriakutatások egyik alapvetõ kérdése, hogy az emléknyomot a sejtek szintjén mi tárolja, melyek azok a molekulák, amik a rájuk bízott információt hosszú idõn át képesek megõrizni. Különlegesnek kell lenniük, mert a feladatuk egyáltalán nem egyszerû: szervezetünk valamennyi molekulájához hasonlóan elõbb-utóbb mind lecserélõdnek, az általuk tárolt információ azonban néhány napnál-hétnél nem él tovább. A memóriakutatás eredményei arra utalnak, hogy ennek a látszólag megoldhatatlan feladatnak olyan molekuláris kapcsolók képesek eleget tenni, amik valamilyen külsõ jel hatására tulajdonságaikat megváltoztatják, és ezt a megváltozott állapotot azután a kapcsolót alkotó egyedi fehérjék cserélõdése ellenére is fenntartják [2]. Ezt az 1. ábrán bemutatott módon az elõbb már említett autokatalitikus, pozitív visszacsatolást eredményezõ viselkedésük teszi lehetõvé.

  Az ábrán olyan molekuláris kapcsolókat mutatunk be, amik létezésére és a memóriafolyamatokban való részvételére kísérleti bizonyítékok vannak. Az elsõ példa egy autofoszforilációra és autoaktivációra képes protein kináz esete. A sejtfolyamatok szabályozásának egyik legáltalánosabb módja a résztvevõ fehérjék és enzimek foszforilációja, vagyis a foszfát észterré alakítása, amit specifikus enzimek, protein kinázok végeznek; a foszforiláció megváltoztatja a fehérjék viselkedését, és így funkcióját. A bemutatott példában olyan kinázenzimrõl van szó (K1), ami a fehérjeszintézis során létrejött, vagyis foszforilálatlan formájában nem mûködõképes, inaktív. Az enzim aktivációjához arra van szükség, hogy egy másik kináz (K2) foszforilálja. Az így aktivált kináz már magát is képes hasonlóan módosítani és aktiválni. Ez a kinázok körében gyakran megfigyelt képesség – vagyis az autofoszforiláció – biztosítja, hogy a kináz elvileg bármeddig aktív állapotban maradjon, mivel a foszforilálatlan állapotban szintetizálódó új molekulák azonnal foszforilálódnak és aktiválódnak (2. ábra). Bár a kép nem ennyire egyszerû – a szervezetben ugyanis a foszfátcsoport eltávolítását katalizáló enzimek is mûködnek, vagyis protein foszfatázok is (P) –, sokféle kísérleti bizonyíték utal egy ilyen enzim, a kalcium/kalmodulin függõ protein kináz II (CaMK II) memóriafolyamatokban játszott meghatározó szerepére.

  Hasonló elven, bár a molekuláris részleteket tekintve eltérõen mûködik a fehérjeátíródás visszacsatolt szabályozásán alapuló (fehérje expressziós) kapcsoló. Ennek az a legvonzóbb tulajdonsága, hogy a tartós emléknyom kialakulásában bizonyítottan nemcsak a már meglévõ fehérjék módosítása (pl. foszforilációja, lásd elõzõ pont) játszik szerepet, hanem az új fehérjék szintézise és megfelelõ helyre történõ beépülése is. Jól ismert, hogy az új fehérjék a DNS-ben tárolt információ alapján szintetizálódnak, melyeket speciális szabályozó fehérjék, transzkripciós faktorok (TF) irányítanak. Ha a hosszú távú memória kialakulásához szükséges új fehérjék (F) között van olyan, ami a szintézisét elõsegítõ transzkripciós faktor koncentrációjára vagy aktivitására hat, akkor ennek a megemelt szintje a pozitív visszacsatolás miatt nagyon hosszú idõn keresztül fennmaradhat. A visszacsatolás elképzelhetõ úgy is, hogy a fehérje a maga kifejezõdését szabályozó DNS-szakaszra (promóter régióra) hat, de úgy is, hogy közvetve, más fehérjéken keresztül fejti ki ezt a hatást. A transzkripciós kapcsolóval elméletét számos kísérleti megfigyelés bizonyítja, a legtöbb adat a CREB (cyclic AMP response element binding protein) szerepére utal.

  A memóriafolyamatokkal összefüggõ sokféle elképzelés alapvetõen megegyezik abban, hogy az idegrendszerben az adott pillanatban már a meglévõ fehérjék módosítása, például foszforilációja inkább a rövid távú információtárolásban játszik szerepet; a hosszú távú memória fõ mechanizmusa a megváltozott fehérjeszintézis. A rövid távú memóriafolyamatok a hosszú távú emléknyom kialakulásának alapjai. Az elõbb vázolt két molekuláris mechanizmus sem független egymástól: a megváltozott fehérjeszintézist éppen a rövid távon érvényesülõ foszforilációs reakciók kapcsolhatják be. E két folyamat mellett a szakirodalom még számos olyan molekuláris rendszert is számon tart, amik a pozitív visszacsatolás elvén alapulnak [2]. A kapcsolók nagyon sokáig kikapcsolt (naiv) állapotban lehetnek, majd valamilyen kritikus jel hatására bekapcsolnak, és ezután tartósan ebben a (tanult) állapotban tartják magukat. A molekulák megváltozott mûködése által képviselt információ természetesen az idegsejtek kommunikációjának tartós megváltozásában jelentkezik, hiszen abban szinte minden, ezzel foglalkozó kutató egyetért, hogy az emléknyom nem más, mint az idegsejtek kapcsolódási pontjai – a szinapszisok – erõsségének és mintázatának tartós megváltozása.
 
 

A prion mint molekuláris kapcsoló
A prionfehérje ezen folyamatokban játszott esetleges szerepére az irányította rá a figyelmet, hogy a prion maga is molekuláris kapcsolóként mûködik [3]. A prionbetegségek molekuláris mechanizmusának vizsgálata azt mutatja, hogy ez a fehérje legalább két szerkezeti állapotban (konformációban) létezik, a normális sejtes formában (PrPC), illetve a betegség(ek)ért felelõs scrapie formában (PRPSC). Ha a prionfehérje egy része valamilyen okból már átalakult a PrPSC formába, ez a megváltozott forma a PrPC alak átalakítása révén bármeddig fennmaradhat: éppen ez áll a betegség kialakulásának és terjedésének a hátterében. Ha feltételezzük, hogy a prironfehérjének a PrPSC formán kívül más, betegséget nem okozó alternatív formái (PrPA) is vannak, akkor ezek megjelenése tartós információtárolást tesz lehetõvé (1. ábra). Ennek az ún. konformációs kapcsolónak a lehetséges felépítése lényegében három, irodalmi adatokkal jól alátámasztott feltételezésen alapul: 1. a PrPC —>PrPA-átalakulás egy átmeneti alakon (PrP*) keresztül játszódik le, és egy X jelzésû, még nem azonosított – de bizonyítottan létezõ – fehérje segíti elõ; 2. az átmeneti alak sokkal érzékenyebb a D-enzim (proteáz) általi fehérjebontásra, mint a stabil alternatív forma; 3. a PrPA alternatív forma a PrPC átalakítása révén éppúgy képes elõidézni saját képzõdését, mint a prionbetegségekért felelõs PrPSC alak. A 2. ábrán bemutatott modellszámítások szerint a fehérje az autofoszforilációs kapcsolóhoz hasonlóan mûködik, mivel csak akkor alakul át jelentõs mennyiségben az alternatív formába, ha a bekapcsoló jel (vagyis az X-fehérje mennyisége) egy bizonyos küszöbértéket meghalad; ezt követõen azonban az alternatív forma autokatalikus tulajdonsága miatt a megváltozott állapot még az X-fehérje eltûnését követõen is tartósan fennmarad. A prion szerkezeti sajátságai tehát elvileg lehetõvé teszik, hogy a memóriafolyamatokban tartós információhordozóként mûködjön. De vajon valóban játszik ilyen szerepet? Bár közvetlen bizonyítékunk nincs rá, sokféle adat utal közvetve arra, hogy igen.

2. ábra. Az autofoszforilációs és konformációs kapcsoló mûködése. Két kiválasztott kapcsoló modellezése (a részleteket lásd a [3] irodalomban) azt mutatja, hogy az ilyen jellegû rendszerek valóban nagyon kis külsô behatásra bekapcsolnak, és azután bekapcsolt állapotban maradnak. A) Autofoszforilácicis kapcsoló. A K2-kináz mennyiségének egy kritikus tartományban történô nagyon kis növekedésére a kapcsoló "átbillen", vagyis a K1-kináz gyakorlatilag teljes mennyisége átalakul az aktivált (foszforilált) formába. B) Konformációs kapcsoló. A prionelven mûködô kapcsolóban a fehérje alakja (konformációja) mindaddig alapállapotban marad, amíg egy másik fehérje (X) mennyisége egy kritikus érték fölé nem emelkedik. Ha ez megtörténik, a fehérje átalakul, és elvileg akármeddig ebben az állapotban maradhat.



A prionfehérje mint memóriamolekula
Az ezzel kapcsolatos elsõ kérdés, amire kitérünk, hogy a prionbetegségeken kívül ismerünk-e egyáltalán olyan esetet, ahol a prion konformációs kapcsolóként mûködik. A válasz igen, bár a példát a gerincesektõl meglehetõsen távol, az élesztõben találjuk. Ebben az organizmusban már három olyan örökletes elváltozást is leírtak, amiket kezdetben genetikai mutációnak tulajdonítottak, a részletes vizsgálatok szerint azonban bizonyos fehérjék megváltozott szerkezetének prionszerû terjedésére vezethetõk vissza. Az emlõsök prionbetegségével ellentétben ezeknek a fehérjéknek az önfenntartó, autokatalitikus módon továbbadódó – még az utódsejtekre is átjutó, vagyis öröklõdõ – szerkezetváltozása nem okoz bajt, sõt bizonyos környezeti feltételek mellett még elõnyt is jelent a túlélésben. Az élesztõben tehát megfigyeltek több, prionelven mûködõ információtároló fehérjekapcsolót is, ami alátámasztja, hogy a pironfehérjék a memóriafolyamatokban is képesek lehetnek hasonló szerepet játszani.

  A következõ szempont, amit érdemes közelebbrõl megvizsgálni, hogy az emlõsök prionfehérjéinek létezik-e olyan, a PrPC-tõl eltérõ alakja, ami nem okoz betegséget. Ez idáig senki nem látott ilyen alakot (nem is nagyon keresték), közvetve azonban számos eredmény utal létezésére. A prionbetegségeknek egy érdekes és nehezen értelmezhetõ vonása a különbözõ pirontörzsek léte. Ez annyit jelent, hogy a prionnak ugyanazon állatfajon belül is vannak egymástól jól elkülöníthetõ változatai – vagy hagyományos szóhasználattal törzsei –, amelyek többszöri átoltás után is stabilan fennmaradnak és megõrzik egyedi jellegzetességeiket. A probléma ott van, hogy mai ismereteink szerint a prionbetegségért a PrP-fehérje nemkívánatos szerkezeti változása a felelõs, vagyis a priontörzsek létére sincs jobb magyarázat, mint feltételezni, hogy a pironfehérjének nem egy, hanem több betegséget okozó alakja is van. Mivel eddig már közel húsz törzset írtak le – ami ugyanannyi különbözõ alakot jelent –, a prionfehérje szerkezetének rendkívül képlékenynek kell lennie. Az NMR (nuclear magnetic resonance, magmágneses rezonancia) segítségével meghatározott szerkezet valóban azt mutatja, hogy a fehérje rendkívül hajlékony, és így egyáltalán nem elképzelhetetlen, hogy a sokféle betegséget okozó forma mellett olyan alakot is felvehet, amely a normális funkcióhoz szükséges és nem jár együtt patológiás állapot kialakulásával. Ha pedig van ilyen alak, akkor az tartósan fennmaradhat, mivel képes lehet saját maga autokatalitikus sokszorozására.

  A prionfehérje elhelyezkedése szintén alátámasztja a memóriával kapcsolatos elképzelést. A fehérje csaknem kizárólag a neuronok külsõ felszínén fordul elõ, és különösen az agykéreg hippokampusz nevû területén található nagy mennyiségben. Talán nem is kell hangsúlyoznunk, hogy a memória az idegsejtek kapcsolódási erõsségében, kommunikációjában bekövetkezõ változás. Ráadásul a hippokampusz az az agyterület, amely nagyon sok megfigyelés szerint az emléknyom létrejöttében (tanulás) és kiolvasásában (emlékezés) is kulcsszerepet játszik. A prionfehérje tehát a memóriafolyamatokban való részvétel szempontból jobb helyen már nem is lehetne.
 

Közvetlen bizonyítékok?
Mindezen megfontolások természetesen csak közvetve utalnak a prionfehérje memóriafolyamatokban játszott lehetséges szerepére. Közvetlen bizonyítékot olyan állatkísérletek adhatnak, amelyekben a fehérjét nem hordozó állatokat memóriatesztekben hasonlítják normális társaikhoz. Végeztek is ilyen kísérleteket egerekkel, amelyek embrióinak genetikai manipulációjával a fehérje génjét eltávolították (knock-out egerek). Ezek az egerek teljesen normálisak, semmilyen feltûnõ fejlõdési rendellenességet nem mutatnak. Specifikus tesztekben azonban a memóriafolyamatok károsodására utaló jelek figyelhetõk meg rajtuk. Az egyik tesztben a knock-out egerek agyából készített hippokampuszszeleteken az idegsejtek elektromos ingerlésre adott válaszát vizsgálták. Ezekben az elektrofiziológiai mérésekben kimutatták, hogy a prionfehérjét nem hordozó egerek agyában kevésbé lehet a szinapszisok tartós erõsségnövekedését, vagyis hosszú távú potencírozást (long-term potentation, LTP) kiváltani. Ez a megfigyelés a prionfehérjét egyértelmûen a memóriafolyamatokhoz kapcsolja, mivel az LTP a memória legtöbbet vizsgált sejtszintû modellje. Egy másik tesztben közvetlenül az élõ egerek tanulási képességét mérték. Az erre a célra leggyakrabban alkalmazott Morris-féle vízi labirintusban az egeret egy opálos folyadékkal telt kádba teszik, amelyben a felszín alatt – az opálosság miatt nem látható helyen – egy kis dobogó van elrejtve. A kutatók azt mérik, hogy az egér mennyire jól emlékszik a pihenõhely helyzetére, vagyis ismételt próbálkozások során hogyan csökken a kereséssel töltött idõ. A prionfehérje memóriában játszott közvetlen szerepét húzza alá, hogy a knock-out egerek ebben a tesztben valamivel rosszabbul teljesítenek vad típusú (vagyis a fehérjét hordozó) társaiknál. A teljes igazsághoz azonban hozzátartozik, hogy ezt az eltérést nem minden laboratórium erõsítette meg, valamint, hogy a knock-out egereknél az adott fehérje funkciójára nem mindig lehet egyértelmû következtetést levonni, mivel a fehérje az állat egyedfejlõdése során végig hiányzik, és így a szervezetnek módja van a kiesett funkciót másképpen pótolni. Mindenesetre további vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy a kérdést egyértelmûen és megnyugtatóan lehessen lezárni.
 
 

Honnan jött és hová tart a prionfehérje?
A prion szerkezeti sajátossága további érdekes kérdést is felvet, aminek a megválaszolása a fehérje esetleges memóriában játszott szerepével is kapcsolatban állhat. Az ún. oldható, vagyis a sejt belsejében (a citoplazmában) vagy a sejtek között (az extracelluláris térben) található fehérjék túlnyomó többsége jól meghatározott, kompakt (globuláris), háromdimenziós szerkezetû, vagyis a prionfehérjétõl eltérõen nem képes sokféle alakot felvenni. Az evolúció gyakorlatilag minden esetben eltávolította a fehérjék funkcióit nem hordozó, a globuláris struktúrától eltérõ szerkezeti módosulatait. Ennek természetesen nagyon egyszerû oka van, hiszen az ilyen szerkezetû fehérjék a legjobb esetben is teljesen feleslegesek, sok esetben azonban – mint például a prionfehérjénél – komoly gondokat is okozhatnak. Ebben az értelemben a prionfehérje léte rejtély, és nehezen érthetõ, hogy ennél a fehérjénél az evolúció miért tett kivételt, miért nem tûnt el a káros szerkezet az évmilliók során. A válasz nem egyszerû, de remélhetõleg közelebb visz a fehérje funkciójának megértéséhez.

  A lehetséges válasz egyik része, hogy a fehérje aminosavsorrendjének (szekvenciájának) változása azért nem zárta ki a bajt okozó szerkezetek lehetõségét, mert ehhez nem állt elég idõ a rendelkezésre. Ez úgy lehetséges, hogy a prion szerkezeti furcsasága evolúciós idõskálán mérve csak nemrég jött létre, és a lassú, mutációs változás még nem volt képes a következmények kiküszöbölésére. Ez alatt nem azt kell értenünk, hogy maga a fejérje csak nemrég jelent meg, sokkal inkább azt, hogy olyan mutációt szenvedett, ami a szerkezet fellazulásával járt. A prionfehérje az idegsejtek külsõ felületén, a sejtmembránhoz horgonyozva helyezkedik el, vagyis helyzete alapján extracelluláris globuláris fehérje. Aminosavsorrendjét vizsgálva azonban nagyon érdekes megfigyelést tehetünk [4]. A fehérjék egy része, amelyek szerkezete nem globuláris, a membránban helyezkedik el úgy, hogy a polipeptidlánc egy, vagy esetleg több helyen is átnyúlik a membrán egyik oldaláról a másikra. Ezek az ún. transzmembrán szakaszok szekvenciális sajátságaik alapján nagy biztonsággal felismerhetõk. A prionfehérjét ilyen szempontból megvizsgálva az derül ki, hogy három olyan részletet is tartalmaz, ami nagy valószínûséggel a membránban helyezkedik – vagy helyezkedett – el (3. ábra). A fehérje aminosavsorrendje tehát arról árulkodik, hogy nem is olyan régen még membránfehérje volt, és a membránból valamilyen mutáció révén került ki az extracelluláris térbe. Szerkezete az új környezetben természetesen sokkal lazábbá, flexibilisebbé vált, mint azoké a globuláris fehérjéké, amelyek már sok generáció óta itt tartózkodtak.

3. ábra. A prionfehérje membránfehérje? Az emberi prionfehérje 253 aminosavból áll (az ábrán az aminosavak egybetûs kódja látható). A szekvencia szabályszerûségeinek vizsgálata azt mutatja, hogy a fehérje három régiója is (árnyékolt részek) a membránban helyezkedik el.

  A sejtes áthelyezõdés modellje tehát magyarázattal szolgál arra, hogy a prionfehérje szerkezete miért olyan flexibilis és hogy ebbõl a szempontból miért üt el annyira a többi globuláris fehérjétõl. Ez azonban valamelyest ellentmondásban van a következõ megfigyeléssel. A fehérje aminosav-szekvenciáját sok fajnál meghatározták, és azt találták, hogy nagyon konzervatív, vagyis sok más fehérjénél kevesebb mutációt, szekvenciális eltérést mutat. A konzervativitás olyan fehérjékre jellemzõ, amik valamilyen alapvetõ funkciót hordoznak, és a szerkezetük ehhez optimalizálódott. Ezeknél csaknem minden aminosavcsere a fehérje mûködõképességének romlásához, esetleg megszûnéséhez vezet, és ezért az ilyen fehérjét hordozó egyedek az evolúciós versenyben hátrányban vannak. A folyamat eredménye, hogy az evolúció csak nagyon kevés változást fogad el, és a szekvencia csak nagyon lassan változik. A prionfehérjénél azonban éppen azt mondtuk, hogy jelenlegi formája csak nemrég keletkezett, a szerkezete flexibilis, és ezért a józan ész logikája szerint gyorsan kellene változnia.

4. ábra. A prionfehérje valószínû története. A prion-
fehérje súlyos betegségeket okozó szerkezeti flexi-
bilitását és az ezzel ellentmondásban álló szekven-
ciális konzervativizmusát magyarázó evolúciós
események.
 A konzervativitás és a szerkezeti flexibilitás közötti látszólagos ellentmondást csak egy módon lehet feloldani: fel kell tételeznünk, hogy a prion funkciójának alapja a fehérje szerkezeti sokfélesége. Aminosavsorrendje azért nem változik az evolúció során, mert az veszélyeztetné a flexibilitást, elveszne az, ami más fehérjéknél hátrány, ebben az esetben azonban a funkció szempontjából lényeges és elõnyös tulajdonság. Ez a fehérje éppen azért fontos, mert kis külsõ behatásra nem tudja változtatni a szerkezetét, és az így megváltozott szerkezet a feljebb vázolt autokatalitikus tulajdonság miatt sokáig képes fennmaradni. A prion tehát konformációs molekuláris kapcsolóként viselkedik, aminek az állapotváltozása nagy valószínûséggel a sejtmûködés tartós változásában nyilvánul meg; az idegsejteknél pedig ez sok esetben nem más, mint maga a memória. Úgy tûnik, ez a szerkezeti sajátosság elég elõnyt jelent az organizmus számára ahhoz, hogy „elviselje” a fehérje szerkezeti flexibilitásából származó hátrányokat, vagyis azt, hogy nagy néha egy bajt okozó forma is kialakulhat. Szerencsére a pironbetegség spontán kialakulása nagyon ritka esemény: egy egészséges népességben évente csak minden milliomodik egyedet érinti. Ez olyan kis evolúciós nyomást eredményez, ami nem elégséges ahhoz, hogy a fehérje szekvenciája gyorsan változzon, és hogy funkcionális szempontból alapvetõen elõnyt jelentõ flexibilitása eltûnjön.
 
 

Összefoglalás
A prionelv, vagyis a fehérjék autokatalitikus, önfenntartó szerkezetváltozása sok szempontból is rejtélyes és nehezen érthetõ jelenség a biológiában, aminek molekuláris, funkcionális és evolúciós hátterét csak most kezdjük jobban megérteni. Sok megfigyelés utal arra, hogy az emlõsök prionfehérjéinek szerkezeti flexibilitása egy sejtes áthelyezõdést elõidézõ mutáció következménye. Bár az így létrejött szerkezeti sokféleség nagyritkán súlyos betegséget okoz, funkcionális szempontból kedvezõ, és így az evolúció során megõrzõdött. A 4. ábra foglalja össze a prion evolúciójának három valószínûsíthetõ fázisát. A): A prionfehérje evolúciós idõskálán nézve nem régen még membránfehérje volt, amelynek extracelluláris szerkezeti részlete (doménje) a sejtfelismerésben, a sejtek közötti kapcsolattartásban játszott szerepet. B): Valamilyen szekvenciális változás (mutáció) következtében a membránból az extracelluláris térbe került. Mivel szerkezete az evolúció során a membránbeli környezethez optimalizálódott, az új környezetben rosszul definiált, vagyis rendkívül flexibilis, képlékeny lett. Ez az oka annak, hogy esetenként olyan alakot is felvehet, ami súlyos betegséget okoz. Mivel a fehérjét egy horgony a membránhoz köti, extracelluláris doménje az áthelyezõdést követõen is korábbi helye közelében maradt, és így funkcióját be tudta tölteni. Valószínûleg ez biztosította a prionfehérje számára a „túlélést”, vagyis hogy a mutációt követõen nem tûnt el az evolúció süllyesztõjében. C): Bár egy fehérje flexibilitása bizonyos szempontból nagyon káros lehet, ebben az esetben a szerkezeti képlékenység evolúciós elõnyt jelentett, és így megõrzõdött. Az új funkció feltehetõen profitált a sejtes kommunikáció már meglévõ, és a szerkezeti képlékenység újonnan szerzett képességébõl is.

  Az ismertetett megfontolások értelmében egyáltalán nem elképzelhetetlen, hogy ez az új funkció a hosszú távú információhordozás, vagyis a tanulás és a memória folyamataiba való integrálódást jelentette. A fehérje feltételezhetõen azóta is a túlzott flexibilitás (betegség) és a túlzott szerkezeti merevség (funkcióvesztés) határmezsgyéjén egyensúlyoz, ami szokatlan szekvenciális konzervatizmusában is megnyilvánul.
 
 

IRODALOM
[1]Prusiner, S. B. (1997) Prion diseases and the BSE crisis. Science 278, 245–51.
[2]Lisman, J. E. és Fallon, J. R. (1999) What maintains memories? Science 283, 339–40.
[3]Tompa, P. és Friedrich P. (1998) Prion proteins as memory molecules: a hypothesis. Neuroscience 86, 1037–1043.
[4]Tompa, P., Tusnády, G. E., Cserzõ, M. és Simon, I. (2000) Prion protein: evolution caught en route. FEBS Letters, beküldve


Természet Világa, 131. évf. 7. sz. 2000. július
http://www.kfki.hu/chemonet/TermVil/ 
http://www.ch.bme.hu/chemonet/TermVil/ 


Vissza a tartalomjegyzékhez