BŐSZE SZILVIA
A fehér pestis
Egy visszatérő ősi ellenfél


A Mycobacterium genus legtöbb faja hasznos szaprofita mikroorganizmus nitrogénkötő aktivitásuk és más, mikroszervezetek tápanyagszükségleteit fedező szerves anyagot bontó képességük miatt. Elsősorban a talaj és a felszíni vizek lakói. Néhány Mycobacterium faj azonban az evolúció során kórokozóvá vált. Ezek között megkülönböztethetünk obligát és potenciális fakultatív (opportunista, alkalmi) patogéneket. A legjelentősebb kórokozó fajok a Mycobacterium tuberculosis komplexhez tartozó Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) és M. bovis. A komplex tagjai (M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis bacillus Calmette-Guerin, M. africanum, M. microti, M. canetti, M. caprae) között virulenciájukat, valamint a gazdaszervezetet szerint számottevő különbségek vannak. Ezen fajok genetikailag közelítőleg 99,9%-os DNS-szintű azonosságot mutatnak. Az M. tuberculosis volt az egyike azoknak a mikroorganizmusoknak, amelyek genomját (genetikai állományát) az elsők között teljes egészében szekvenálták, leírták. A modern, a genomikai meghatározásokat is alkalmazó diagnosztikai eljárások lehetővé tették további mycobacteriumok alaposabb megismerését és pontosabb rendszertani besorolásukat.

A tuberkulózis (tbc, gümőkor, fehér pestis) a M. tuberculosis okozta fertőzés következtében megjelenő kórkép, amely kialakulhat bármelyik szervben, de a tüdő tbc a leggyakoribb. Az emberi fertőzések és kórképek megjelenéséért atípusos, illetve környezeti mycobacteriumok is felelősek lehetnek (1. táblázat). A legmodernebb molekuláris technikák alkalmazásával jelenleg közel másfél száz Mycobacterium genushoz tartozó fajt írtak le. A mycobacteriumok nemcsak a tüdőben, hanem a nyirokrendszerben, az ízületekben és egyéb szövetekben is elváltozást okozhatnak.

1. ábra. A Mycobacterium tuberculosis fertőzöttség és az aktív, illetve látens tbc. A baktérium sorsa a gazdasejtekben, az ábra forrása: http://www.oxfordimmunotec.com/T-SPOT.TB_Overview_North_America, David G. Russell, Mycobacterium tuberculosis: here today, and here tomorrow, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2, 

Az M. tuberculosis leggyakrabban csepp-és porfertőzést követően kerül a tüdőbe, ahol az alveoláris makrofágok (1. ábra), valamint a dendritikus sejtek bekebelezik. A baktérium fagocitózisa nem vezet minden esetben a kórokozó elpusztításához. A M. tuberculosis számos ponton képes gátolni a gazdasejt m..űködését, kivédve a gazdasejt anyagcseretermékeinek baktériumpusztító hatását. A fert..őzött gazdasejtekben az intracelluláris (sejten belül található) M. tuberculosis ún. dormans (csökkent anyagcseréjű, szinte „alvó”, nem osztódó) állapotban hosszú ideig életképes marad, és évtizedekig megtalálható a szervezetben a megbetegedés kialakulása nélkül.

A M. tuberculosis kórokozó 1–2 µm hosszú, 0,2 µm átmérőjű, pálcika alakú baktérium. A legtöbb Mycobacterium-faj lassan szaporodik, 12–24 óra az osztódási idő, így ezek a fajok (pl. M. tuberculosis, M. avium-intracellulare) laboratóriumi körülmények között (in vitro tenyészetek) 3–6 hét alatt képeznek telepeket (2. ábra). 

2. ábra. (A) A M. tuberculosis baktérium pásztázó elektronmikroszkópos képe, (B) a baktériumtelepek képe Löwenstein–Jehsen szilárd táptalajon, (C) a Ziehl-Neelsen festés a sav- és alkoholálló baktériumok kimutatására, a M. tuberculosis sejtfalában mikolsavtartalmú glükolipidek és viaszok találhatók, patogén mycobacteriumok rubinpirosak a felvételen (eredeti képek forrása: Centers for Disease Control, Public Health Image Library; http://phil.cdc.gov/phil/home.asp)

A tuberculosis a WHO adatainak tükrében és a hazai helyzet áttekintése

A tbc az egyik legrégebben ismert fertőző betegség, mely az emberiséget sújtja, és napjainkban a legtöbb halálos áldozatot követelő baktérium okozta megbetegedés. A WHO (World Health Organization, Egészségügyi Világszervezet) 2011-ben napvilágot látott adatai szerint a Föld népességének 32%-a, azaz megközelítőleg 2 milliárd ember fertőzött M. tuberculosis baktériummal. A fertőzés nem jár együtt minden esetben az aktív tünetek megjelenésével. A baktériummal történt expozíciót követően (pl. beteg, köhögő pácienssel való találkozás) az emberek több mint 70 %-ánál nem alakul ki a betegség. A baktérium évtizedekig megtalálható a szervezetben és a megbetegedés tünetei nem jelentkeznek. Ebben az esetben látens fertőzöttségről beszélünk (1. ábra). A látens fertőzöttek közel 10%-nál kialakul az aktív betegség. A tbc kialakulása szempontjából különösen veszélyeztetett populációba tartoznak az idősek, újszülöttek, legyengült immunrendszerűek (pl. immunszupresszáltak, transzplantáltak, autoimmun betegségben szenvedők, HIV-fertőzöttek).

A Világszervezet adatai szerint 2011-ben 8,7 millió új megbetegedést regisztráltak, és ugyanebben az évben közel 2 millió ember halálozott el a megbetegedésben. A gümőkor ismételt fellángolásában elsősorban gazdasági és szociális tényezők, a HIV vírus és a tbc közötti szinergizmus (világszerte az AIDS-betegek 15%-a hal meg tuberkulózisban). A XX. század végén újabb komoly fenyegetésként megjelent a multidrog rezisztens (MDR) tbc terjedése játszik kiemelkedő szerepet. Mindezek alapján látható, hogy a tuberkulózis továbbra is jelentős népegészségügy kihívást jelent a Föld minden pontján. Legsúlyosabb kockázati tényezők a szegénység, a hiányos táplálkozás és az alkoholizmus, HIV-fertőzöttség.

Magyarországon javultak a megbetegedési adatok, és összességében tovább csökkent az adott években előforduló új esetek gyakorisága, de ez nem ad okot a megnyugvásra, annak ellenére, hogy a WHO kritériumai szerint hazánk alacsony érintettségű országnak számít. A statisztikák 2011-ben 1515 új megbetegedést tartalmaztak, így 2011-ben az új esetek gyakorisága országos szinten kb. 15 ezrelék körüli, néhány megyében azonban ezen szám fölötti értékek jellemzőek. 

Történeti áttekintés

Az ősi ellenfél története szorosan összefonódik az emberiség történelmével. Egyes kutatók adatai alapján emberelődeink is szenvedtek a megbetegedésben és a kórokozó eredetét közel hárommillió évre vezették vissza Kelet-Afrikában. A kutatások szerint a baktérium nagy valószínűséggel a korai Hominidák vándorlásával terjedt el világszerte. Az emberi megbetegedés legrégibb bizonyítékaként az időszámításunk előtti 6000–2000-beli időből származó leleteket tartják számon. Az ásatások alkalmával talált csontokon, leggyakrabban a gerincoszlopon, a hátcsigolyákon észleltek a feltételezhetően baktériumok okozta elváltozásokat (Pott-szindróma, Pott-féle gibbusok, spondylitis tuberculosa, tüdőn kívüli, ún. extrapulmonáris elváltozások). Az egyiptomi múmiákon is találtak deformitásokat és egyértelműen a tüdőt érintő gümőkóros elváltozásokat. A régi Indiában a gümőkór annyira elterjedt volt, hogy a „betegségek királynőjének” nevezték. A kínai írásos emlékek időszámításunk előtt 4000-ben tesznek említést a betegségről. Hazánkban a váci Fehérek templomában feltárt, kétszáz éves, természetes úton mumifikálódott tetemekben volt bizonyítható a megbetegedés jelenléte. A múmiák 55%-ában DNS-vizsgálat alapján kimutatható volt a kórokozó baktérium. 

Az ókori világot sújtó háborúk terjesztették a ragályt. Az amerikai földrészen, a Columbus előtti időkből származó múmiákban mutatták ki a betegség kórokozóját. A kór tömeges elterjedését azonban az iparosodás, a nagyvárosok megjelenése okozta. A járványok súlyos emberáldozatokat követeltek. A tbc Magyarországon a XX. század ötvenes évei előtt népbetegségnek számított; morbus hungaricus elnevezéssel is illették.

Időszámításunk előtt 460 körül Hippokratész (ie. 460–370) megkülönböztette a valószínűleg maláriával azonosítható kórképet („phthisis splenica”) a tüdővésztől („phthisis”). A görög filozófus-orvos a tüdővészt tartotta kora leggyakoribb és legtöbbször halálos kimenetelű betegségének. A „phthisis idősebb az írott történelemnél”mondatot pedig Arisztotelésznek (ie. 384–322) tulajdonítják. Többek között ő volt az egyike azon ókori gondolkodóknak, akik felvetették és megfigyelték a fertőzés továbbadasának lehetőségét és tényét embertársaik körében. A reneszánsz korszakban Giralomo Fracastoro (1478–1553) mutatott rá egy művében arra, hogy a „phthisis” okozóját az embei testen kívül kell keresni és megfelelő kontaktusba kell kerülni ezzel a testen kívül álló objektummal ahhoz, hogy a megbetegedés kialakulhasson. Richard Morton (1637–698) írta le először a tüdőt érintő megbetegedések különböző formáit. Mind Fracastoro, mind Morton abban a korban élt, amikor II. Károly (1660–1685) uralkodó érintésének csodatevő, gyógyító erőt tulajdonítottak, így a fiatal uralkodó nem meglepő módon szintén a „phthisis” szenvedő alanyává vált.

Az első pontos patológiai és anatómiai leírást a XVII. században Franciscus de Le Boë Sylvius (1614–1672) Opera Medica című írásában jelentette meg. 1720-ban Benjamin Marten (kb. 1690–1752) angol orvos vetette fel először, hogy a tüdővész okozói apró „teremtmények” lehetnek.

Leopold von Auenbrugger osztrák tudós (1722–1809) az, akinek az orvostudomány a kopogtatás „felfedezését” köszönheti. A Burg melletti vendéglős orvos fia gyermekkorából emlékezett rá, hogy apja pincéjében a csaplárosok a boroshordók folyadékszintjét kopogtatással állapították meg. A boncolásoknál a tudós többször talált a mellkasban savós gyülemet és megpróbálta annak mennyiségét, elhelyezkedését a betegen a hordóvizsgálat analógiájára kikopogtatni. Elsőként tapasztalta, hogy más hangot ad a normális, illetve gyulladt tüdő. Megfigyelését az Inventum novum ex percussione thoracis humani signo abstrusos interni pectoris morbos detergenti c. latin nyelvű munkájában foglalta össze. Korszakalkotó munkája a XIX. század elejéig feledésbe merült, míg N. J. Corvisart (1755–1761) felismerte elfelejtett bécsi kollégájának művében a zsenialitást, és az 1808-as kiadású könyvével (Nouvelle metrine par la percussion de cette cavite par Auenbrugger) a módszert elterjesztette. Corvisart tanítványa, Rene Theophile Hyacinthe Laënnec (1781–1826), valamint Lucas Schönlein (1793–1864) használta először a „tuberkulózis” kifejezést 2000 évvel az ókori görög gondolkodóknál megjelent „phthisis” megnevezés helyett. Laënnec volt az, aki a sztetoszkópot megalkotta és alkalmazta is a tüdőbetegségek diagnózisában, aki szintén a betegség áldozata lett. Jeanne Antoine Villemin (1827–1892) bizonyította először állatmodellen, hogy a fertőzés átvihető, bár még ő sem zárta ki teljes egészében az öröklődés lehetőségét és hangsúlyozta, hogy a fertőzés összefüggésben áll az egyéni érzékenységgel. Az 1800-as évek második felében még folyamatos vita tárgya volt a betegség átvihetőségének lehetősége, hiszen sokan a „belső”, például daganatokhoz hasonló eredetet tartották elképzelhetőnek.

Marten 1720-ban megjelent állítását, „az apró „teremtmények” létezését és a betegség fertőző voltát másfél évszázaddal később igazolták. Louis Pasteur (1822–1895) és Ferdinand Julius Cohn (1828–1898) munkássága rendkívüli jelentőségű a mikroorganizmusok kutatása terén. Szintén az orvosi mikrobiológiai kutatások sikereit gazdagította Robert Heinrich Hermann Koch (1843–1910) munkássága, aki a fertőző betegségek elleni küzdelem egyik kiemelkedő tudósa. Munkatársaival meghatározták és izolálták a leggyakoribb emberi megbetegedések kórokozóit és 1882-ben felfedezték a tbc kórokozóját. A WHO 1982-ben a tbc világnapjává nyilvánította március 24-ét Koch bejelentésének 100. évfordulója tiszteletére. Az 1891-ben megalakuló Robert Koch Intézetben a Koch vezette német iskola működése az orvosi bakteriológia aranykorát jelentette. Koch volt az, aki először írta le a baktérium és a fertőzött gazdasejt kapcsolatát és fejlesztette ki a tuberkulint (a baktérium szűrletéből származó származó keverék). A tuberkulin gyógyító hatását is feltételezte. Ebben tévedett, ezzel újabb vitaalapot adva néhány kételkedőnek, akik továbbra is kizárólag az emberi szervezetben, önmagában, a gazdasejtek működésében látták a betegség valódi okát. Annak ellenére, hogy a tuberkulinkeverék gyógyító hatásában tévedett, óriási jelentőségű, hogy felismerte a betegség diagnozisában való alkalmazhatóságát, valamint a baktérium és az emberi immunrendszer kölcsönhatásának lényegét. A tuberkulinnal való diagnózis kutatásában a következő lépéseket Clemens Petr von Pirquet (1874–1929) tette, aki a keverék okozta bőrreakciót írta le 1907-ben, őt követte Charles Mantoux (1877–1947), aki bevezette a bőrtesztet 1908-ban. Florence Seibert (1897–1991) volt az, aki 1931-ben előállította a napjainkban is alkalmazott PPD reagenst (PPD: purified protein derivative, tisztított fehérjekeverék). Nem feledkezhetünk meg e felsorolásban Wilhelm Conrad Röntgen (1845–1923) nevéről sem, aki 1895-ben írta le a röntgensugarak tulajdonságait és e felfedezése nagy jelentőségű lesz a tüdőt érintő beteségek, így a tbc radiológiai diagnózisában is.

A betegség elleni küzdelemben a következő nagy áttörést Albert Calmette (1863–1933) francia bakteriológus érte el, aki kollégájával, Camille Guerinnel (1872–1961) elsőként fejlesztett ki legyengített Mycobacterium bovis baktériumot tartalmazó vakcinát. A BCG (Bacillus Calmette-Guerin) oltáshoz használt vakcinatörzset 13 éven át tartó in vitro passzálással (sorozatos átoltással) gyengítették le és először 1921-ben alkalmazták emberen.

A tuberkulózis kezelése

A betegség diagnózisát követően 1856-ban Herman Brehmer (1826–1899) javasolta a szanatóriumokban történő kezelést. Hozzá hasonlóan a mai Egyesült Államok területén Edward Livingstone Trudeau (1848–1915) alapította az Adirondach-hegységben az első tbc-ben szenvedő betegeket fogadó szanatóriumot 1855-ben. 

A tbc gyógyítására az 1943-ban felfedezett sztreptomicint használták először. Ezt az első antituberkulotikumot Albert Schatz (1922–2005) és Selman Abraham Waksman (1888–1973) írta le. A para-amino szalicilsavat 1946-ban Jörgen Erik Lehman fedezte fel. Az 1952-ben bevezetett vegyületet 1912-ben Prágában szintetizálták először, de antimikrobiális, majd antituberkulotikus hatását csak 1951-ben írták le. Az 1960-as évekre a gümőkóros betegek 90%-át gyógyították meg izoniazid – sztreptomicin – p-aminoszalicilsav (PAS) kombinációjával. A kezelési idő azonban hosszú volt (24 hónap) és súlyos mellékhatások jelentkeztek a terápia során. 1971-ben vezették be a rifampicint (RIF), melynek segítségével a kezelés időtartama a felére csökkent. A sejten belül „élősködő” baktérium ellen is hatékony pirazinamid (PZA) használatával a 80-as évekre a kezelést 6 hónapra csökkent.

A kemoterápia során a cél a fertőzőképesség megszüntetése, a rezisztencia kialakulásának megakadályozása és a beteg teljes gyógyulása. A rezisztens baktériumok egy vagy több antibiotikummal szemben ellenállóak. Definíció szerint akkor beszélünk multirezisztens tuberkulózisról (MDR-tbc, multi-drug resistant tuberculosis), ha a kórokozó rezisztens legalább a két leggyakrabban alkalmazott RIF és INH hatóanyagokra. A rezisztencia általában a hatóanyag aktiválásáért felelős génekben kialakuló véletlen pontmutációk miatt alakul ki. A rezisztens törzsek terjedése miatt egyre nagyobb szükség van új típusú antibiotikumokra.

A tbc-probléma napjainkban sem megoldott és kihívást jelent a kutatók számára. A gümőkór terjedésének megfelelő kontroll alatt tartásában nagy jelentősége van a betegség kezelése területén folyó kutatásoknak. A Magyar Tudományos Akadémia (MTA) Peptidkémiai Kutatócsoportjának témához kapcsolódó kutatómunkájában fontos szerepet kap az új típusú antituberkulotikumok keresése és az antituberkulotikumok gazdasejtbe történő specifikus célbajuttatása peptidalapú hordozók alkalmazásával. 

Ígeretes, új vegyületek a baktérium elpusztítására

Új antituberkulotikus hatású molekulák keresése történhet ún. in silico módszerek alkalmazásával. Az ELTE Számítógéptudományi Tanszékén kifejlesztett dokkoló algoritmus (FRIGATE) segítségével a baktérium anyagcseréjében létfontosságú enzimekhez köt..ődő molekulákat azonosítottunk [5–6]. Ezen in silico (számítógépes módszerekkel) meghatározott vegyületek MIC-értékét (MIC: az a legkisebb koncentráció, amely a baktériumkultúrában, tehát kísérleti körülmények [in vitro] közötti növekedését gátolja) Mycobacterium tuberculosis H37Rv in vitro tenyészeten határoztuk meg. 

Az új kemoterápiás szerek meghatározása mellett fontos a baktériumot gátló vegyületek hatékonyságának növelése célbajuttató molekulák segítségével. A hatóanyagjelöltek sejtbe jutásának hatékonysága növelhető gazdasejt-specifikus hordozó molekulákhoz történő konjugációval. A hatóanyagok többsége kismértékben hat a gazdasejtek belsejében található (intracelluláris) baktériumokra, többségük elsősorban a gazdasejten kívül csökkenti a mikróbák számát. A hatóanyagok molekuláris hordozóhoz kapcsolása során olyan konstrukciókat terveztünk és állítottunk elő, melyekben antituberkulotikumokhoz egy célbajuttató peptid típusú egységet kapcsolunk közvetlenül, vagy bifunkciós reagensek alkalmazásával. E vegyületekben célbajuttató egységként a baktérium gazdasejtjeinek felszínén specifikusan található sejtfelszíni molekulákhoz (receptorokhoz) kötődő ismert oligopeptidet (pl. tuftsinszármazékokat) [7], illetve elágazó láncú polipeptideket [8-9] alkalmazunk. Az új vegyületek antituberkulotikus hatását jellemző MIC-értéket M. tuberculosis H37Rv szuszpenzión, valamint az intracelluláris baktériumot modellező baktériummal fertőzött MonoMac-6 sejteken, mint a baktérium laboratóriumi gazdasejt modelljén határoztuk meg.

3. ábra. A humán MonoMac-6, monocitikus sejtekről készült fény- és fluoreszcens mikroszkópos felvételek. (A) a kezeletlen sejtek fénymikroszkópos képe, (B) a TB5 hatóanyaggal kezelt sejtek nem mutatnak fluoreszcenciát, a kis molekulatömegű hatóanyag nem jut be a sejtbe, (C) a TB5-OT20-konjugátum és a (D) TB5-granulizin (anti mikrobiális peptidkonjugátum sejtbejutását demonstráló fluoreszcens mikroszkópos kép, az ábra forrása [6]

Előállítottuk az in silico azonosított, fluoreszcens sajátságú, antituberkulotikus hatású TB5 kódú molekulakonjugálásra (vagyis hordozó molekulához történő kémiai kötésre) alkalmas származékát. Az előállított származékot kémiai kötés kialakításával kapcsoltuk oligotuftsin (OT20) és granulizin peptidhordozókhoz. A továbbiakban meghatároztuk ezen antituberkulotikus hatóanyagot tartalmazó konjugátumok antituberkulotikus hatását. A vegyületek sejtbejutásának mértékét fluoreszcens mikroszkóp és áramlási citométer alkalmazásával a gazdasejtet modellező monocita típusú sejteken vizsgáltuk. Ezek a MonoMac-6 humán monocita sejtek a TB5 szabad hatóanyagot kis mértékben vették fel, míg a peptidekkel képzett konjugátumokat nagyságrendekkel nagyobb mértékben [5] (3. ábra). Az intracelluláris baktériumra kifejtett gátló hatást a fertőzött MonoMac-6 sejteken bizonyítottuk; a konjugált hatóanyag elpusztította a mikróbákat (4. ábra).

4. ábra. Az intracelluláris M. tuberculosis H37Rv növekedésének gátlása fertőzött humán MonoMac-6 sejteken. (A) Kezeletlen sejtek, a baktériumtelepek teljes kinövését láthatjuk a Löwenstein-Jehsen szilárd táptalajon. (B) Az INH antituberkulotikum önmagában nem hatásos. (C) Az INH-pal-T5 konjugátum, (D) a TB5-OT20 konjugátum, valamint (E) a PLGA pal-T5-INH hatását a telepek számának jelentős csökkenése demonstrálja a kezeletlen kontrolhoz és az INH-hoz viszonyítva, az ábra forrása: [6]

Kutatásaink során a jelenleg klinikumban alkalmazott izoniazid (INH) antituberkulotikum peptidkonjugátumait is előállítottuk. Az INH-peptidkonjugátumok mindegyike gátolta a M. tuberculosis H37Rv baktérium tenyészetek növekedését; az INH MIC értékével közel megegyező koncentrációban [6, 10]. Eredményeink igazolták, hogy a hordozó egységhez történő konjugáció nem befolyásolja az antituberkulotikum in vitro gátló hatását a baktérium laboratóriumi tenyészeten [5–6, 10].

5. ábra. A nanoprecipitációval előállított PLGA-részecskék pásztázó elektronmikroszkópos képe. (A) INH-val készült részecskék, (INH-tartalom 1%), a hidrofil INH nem nanokapszulázható, (B) pal-T5-INH konjugátummal készült részecskék, bezárási hatásfok 90% (konjugátumtartalom 40%). A nanorészecskék gömb alakúak, nagyságuk a nanométeres mérettartományba esik (150–200 nm) és nem aggregálódtak, az ábra forrása: [6] 

A kolloidális hatóanyag-szállító rendszerek közül a biodegradábilis polimerek alkotta nanorészecskéket, mint gyógyszerhordozókat szintén alkalmazhatjuk. Meghatároztuk a nanorészecskék tulajdonságait atomerő-mikroszkóp, pásztázó elektron mikroszkóp és dinamikus fényszórásmérés segítségével. Az alkalmazott nanoprecipitációs módszerrel jól reprodukálhatóan állíthattuk elő 200 nm-nél kisebb átmérőjű részecskéket, a konjugátum esetében nagy kapszulázási hatékonyság (> 90%) mellett [11] (5. ábra). A mérési eredmények azt mutatták, hogy a nanorészecskék mind stabilitásukban, mind méretükben megfelelnek kolloidális gyógyszerhordozókkal szemben állított követelményeknek és a konjugátumot tartalmazó nanorészecskék a fertőzött MonoMac-6-sejteken elpusztították az intracelluláris baktériumokat. .

Irodalom

[1]Pusztai, R., Mycobacteriaceae p. 175-182. Orvosi mikrobiológia, egyetemi tankönyv. Szerkesztette: Gergely Lajos. 2. átdolgozott kiadás. 2003, Budapest. Alliter Kiadói és Oktatásfejlesztő Alapítvány.
[2]Dyer, C.M. (2010) Tuberculosis, pp 89-121, Chapter 7 and 8, Greenwood Press, Santa Barbara, CA, USA
[3]World Health Organization (WHO). Global Tuberculosis Report 2012. 2012.
[4]Camus, J. C., Pryor, M. J., Medigue, C. and Cole, S. T.:Re-annotation of the genome sequence of Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Microbiology 2002; 148:2967-2973.
[5]Horváti, K., Bacsa, B., Szabó, N., Mező, G., Grolmusz, V., Vértessy, B., Hudecz, F., Bősze, Sz. (2012) Enhanced cellular uptake of a new, in silico identified antitubercular by peptide conjugation. Bioconjugate Chem. (DOI: 10.1021/bc200221t, Publication Date (Web): April 19, 2012)
[6]Bősze, Sz., Horváti, K., Mező, G., Medzihradszky-Schweiger, H., Hudecz, F. Új vegyületek a M. tuberculosis fertőzés kezelésére, specifikus kimutatására. Magyar Kémiai Folyóirat, 2012. 118: 92-94.
[7]Mező, G., A. Kalaszi, J. Remenyi, Z. Majer, A. Hilbert, O. Lang, L. Kohidai, K. Barna, D. Gaal, and F. Hudecz. 2004. Synthesis, conformation, and immunoreactivity of new carrier molecules based on repeated tuftsin-like sequence. Biopolymers 73:645.
[8]Szabó, R., Peiser, L., Pluddemann, A., Bősze, Sz., Heinsbroek, S., Gordon, S., Hudecz, F.: Uptake of branched polypeptides with poly[L-lys] backbone by bone-marrow culture-derived murine macrophages: the role of the class a scavenger receptor. Bioconjugate Chem. 16 (6):1442-1450 (2005).
[9]Szabó, R., Mező, G., Pállinger, É., Kovács, P., Kőhidai, L., Bősze, Sz., Hudecz, F. In Vitro Cytotoxicity, Chemotactic Effect, and Cellular Uptake of Branched Polypeptides with Poly[L-Lys] Backbone by J774 Murine Macrophage Cell Line. Bioconjugate Chem. (2008) 19, 1078–1086.
[10]K. Horváti, G. Mező, N. Szabó, F. Hudecz, Sz. Bősze (2009): Peptide conjugates of therapeutically used antitubercular isoniazid - design, synthesis and antimycobacterial effect. J. Peptide Sci. 15(5):385-391. 
[11]Kiss, É., Schnöller, D., Pribranská, K., Hill, K., Pénzes, Cs. B., Horváti, K. Bősze, Sz. (2011) Nanoencapsulation of antitubercular drug isoniazid and its lipopeptide conjugate. J. Dispers. Sci. 32, 1728-1734.
 

A kutatásainkat az OTKA (68358, 68258, 68120, 104275), a NKTH (NKFP_07_1-TB_INTER-HU támogatta.


Természet Világa, 144. évfolyam, 7. szám, 2013. július
http//www.termeszetvilaga.hu/ 
http://www.chemonet.hu/TermVil/