A leírtak alapján, ha ismerjük, hogy a fertőzőképesség és a várható élettartam hogyan függ a virulenciától, akkor kiszámíthatjuk, milyen érték optimális a kórokozó terjedése számára. A legtöbb betegség esetében ehhez nem rendelkezünk elég részletes információkkal, de a HIV-fertőzés a legintenzívebben kutatott betegségek egyike, amelynél már érdemes próbálkozni. Meg is tették. Múlt évben mutatta be egy angol kutatócsoport részletes megfigyelésekre építő elméleti modelljét. A HIV-fertőzés esetében a virulencia egyik legfontosabb jelzőszáma a fertőzött beteg vérében mérhető vírusszint. Minél magasabb a vírusszint, annál rövidebb a megfertőződéstől számított várható élettartam, ugyanakkor annál nagyobb a vírus átadódásának esélye szexuális kontaktus során - vagyis a leírt általános elv érvényesül. A két összefüggés részletes adatokon alapuló becslésével kiszámították azt a vírusszintet, amely mellett a HIV-fertőzés átadódása várhatóan maximális lesz. Az eredmény megdöbbentő: a vírus számára optimális vírusszint lényegében megegyezik a jelenlegi fertőzésekben tapasztalt átlaggal. Ez nem kevesebbet jelent, mint hogy a HIV-fertőzés jelenlegi magas virulenciája, a halálos kimenetel, a vírus számára evolúciósan stabil megoldás lehet, azaz nem várhatjuk a betegség megszelídülését, legalábbis a HIV evolúciója által nem.

Egy matematikai modell megbízhatóságát persze korlátozza azoknak a megfigyeléseknek a minősége, amelyekre épül. A HIV-fertőzés folyamatai meglehetősen bonyolultak, így a valóság gyakran szétfeszíti a modellek kereteit - érdemes alternatív megközelítéseket is alkalmazni. Az evolúciós folyamat vizsgálatának kézenfekvő módja, ha megvizsgáljuk, észlelhetők-e érdemi változások a megfigyelésekkel dokumentált időszak alatt. Az elefántok evolúcióját vajmi kevés eséllyel vizsgálhatnánk ezzel a módszerrel, de az évente kétszáz generációt lépő HIV esetében már van értelme a vizsgálatnak. A gyógyszerek elleni rezisztencia terjedése intő példája a vírus evolúciós potenciáljának: alig tíz évvel az első hatékony gyógyszerek bevezetése után a Nyugat-Európában diagnosztizált új fertőzéseknek már a tizedét okozza olyan vírus, ami legalább egy gyógyszerrel szemben már eleve ellenálló.

A HIV terjedésének első néhány évtizedéről sajnos szinte semmi adatunk sincs, de az elmúlt húsz év helyi járványai a fejlett országokban már sok esetben jól dokumentáltak. A Svájci HIV Kohosz Vizsgálat (Swiss HIV Cohort Study, SHCS) adatbázisa a legrészletesebbek közé tartozik: mintegy húsz évre nyúlik vissza, és több mint tízezer betegről tartalmaz adatokat. Az SHCS feljegyzéseit felhasználva azt vettük szemügyre az evolúció folyamatának vizsgálatához, hogy az egyes betegek fertőzésének súlyossága függ-e attól, mikor fertőződtek meg. A betegség súlyossága természetesen nemcsak a vírus, hanem a megfertőződött ember biológiai sajátságaitól is függ. Hosszú távon és sok beteget vizsgálva azonban észlelnünk kellene, ha a HIV virulenciáért felelős tulajdonságai tendenciózusan változnának, azaz evolúció zajlana. A vizsgálatokhoz a betegség súlyosságát számszerűsíteni kellett, amire kétféle mód kínálkozott - ezek megértéséhez vessünk egy pillantást a betegség tipikus lefolyására (2. ábra)! A klinikai vizsgálatok során kétféle jelzőszámot mérnek a leggyakrabban: az egyik a vírus koncentrációja, a másik a HIV fő célsejtjének számító CD4⁺ T-sejtek száma a beteg vérében. A vírus koncentrációja a betegség kezdetén átmeneti csúcsot ér el, azután visszaesik, és rendszerint hosszú éveken át viszonylag stabil értéken marad, csak lassan növekszik. A CD4⁺-sejtszám a kezdeti víruscsúcs idején lezuhan, utána valamelyest emelkedik, majd a lappangási időszak éveiben viszonylag egyenletesen csökken. Végül a végstádiumban (ez a tulajdonképpeni AIDS) a vírusszint újra megemelkedhet, a CD4⁺ T-sejtek pedig szinte teljesen eltűnhetnek a vérből. A betegség súlyosságát végső soron az jelzi, hogy a megfertőződéstől számítva mennyi idő alatt jut el a beteg az AIDS-stádiumba, illetve az ennek következtében bekövetkező halálig. Ez azonban ma már - szerencsére - csak a kezeletlen betegségre igaz. Az utóbbi évtizedekben kifejlesztett gyógyszerek - bár a vírust nem képesek teljesen kiirtani a szervezetből - az AIDS-stádium kialakulását megakadályozhatják vagy legalábbis késleltethetik. A betegség súlyosságát ezért minden betegben a gyógyszeres kezelés megkezdése előtti mérések alapján állapítottuk meg: a CD4⁺ T-sejtek fogyásának rátája közvetlenül jellemzi a betegség előrehaladásának ütemét, a lappangási időszakban mért vírusszint pedig - mint korábban már említettük - szintén előre jelzi, hogy kezelés nélkül mennyi idő alatt alakulna ki AIDS. Ezt a két mérőszámot vetettük egybe azzal, hogy az egyes betegekben az ismert adatok alapján mikor következhetett be a fertőzés. Az eredmény: nem mutatkozott kapcsolat a fertőzés időpontja és a betegség súlyossága között - mindkét mérőszám stabil átlag körül ingadozott az elmúlt két évtized alatt. Ezen az időskálán tehát nem tapasztaltunk evolúcióra utaló változást.

2. ábra. A HIV-fertőzés tipikus lefolyása hatékony kezelés nélkül. A vírus koncentrációja a betegség kezdetén átmeneti csúcsot ér el, azután visszaesik, és rendszerint hosszú éveken át viszonylag stabil értéken marad, csak lassan növekszik. A vírus fő célpontját jelentő CD4⁺ sejtek száma a kezdeti víruscsúcs idején lezuhan, utána valamelyest emelkedik, majd a lappangási időszak éveiben viszonylag egyenletesen csökken. Végül a végstádiumban (ez a tulajdonképpeni AIDS) a vírusszint újra megemelkedhet, a CD4⁺ T-sejtek pedig szinte teljesen eltűnhetnek a vérből. A halált rendszerint járulékos fertőzések okozzák, amelyek az immunrendszer legyengülése miatt támadják meg a beteg szervezetét

A svájci járvány vizsgálata a korábbi elméleti modellel ellentétben nem arról ad jóslást, változik-e a vírus a jövőben, hanem arról ad képet, hogy az elmúlt két évtizedben ténylegesen változott-e. A két vizsgálat eredménye mindenesetre egybecseng, ami arra utalhat, hogy a HIV talán már valóban elérte a számára optimális virulenciát, és nem változik tovább. Ez lehangoló eredmény, de vigyáznunk kell: a tudományban az "egybecsengés" nem feltétlenül jelent ok-okozati kapcsolatot. A megfigyelhető változás hiányára alternatív magyarázat, ha a vírus változik ugyan, de lassabban, semhogy két évtized mérései alapján észlelni lehessen. Az sem biztos, hogy a svájci járvány hiteles képet ad a vírus globális evolúciójáról - a fertőzések túlnyomó része Afrikában történik, ahonnan nagyon töredékes adatok állnak csak a rendelkezésünkre.

Végezetül meg kell említenünk a közelmúltból egy harmadik vizsgálatot, ami szintén a HIV evolúcióját firtatta. Egy belga kutatócsoport sejtkultúrás kísérletekben vizsgálta régi (1986-1989 között gyűjtött) és friss (2002-2003 között izolált) vírustörzsek szaporodóképességét, és azt találta, hogy a régi vírustörzsek közös tenyészetben kiszorítják az új törzseket. A vizsgálat körülményei között tehát az új vírustörzsek növekedési képessége volt a gyengébb. Ezt az eredményt úgy értelmezték, hogy a HIV evolúciója kedvező irányba, gyengébb növekedési képesség, következésképpen csökkenő virulencia felé halad. Ez az értelmezés nagy visszhangot váltott ki, mivel összhangban van a betegségek evolúciójának "klasszikus" elméletével. A másik két vizsgálat viszont ezzel ellentétes eredményre jutott, ami jelzi: összetett kérdésről van szó. Elképzelhető, hogy a sejtkultúrában mutatott viselkedés nincs közvetlen kapcsolatban a megfertőzött emberekben kialakuló betegség súlyosságával, de az is meglehet, hogy a belgiumi járványban más tendencia érvényesül, mint Svájcban. A kérdés végleges tisztázásához további vizsgálatokra lesz szükség. Annyit mindenesetre leszögezhetünk, hogy a HIV virulenciája nem változik látványos sebességgel.

Ha az elméleti modell helyes, a HIV virulenciája nem is fog változni. Nem szabad azonban elfelejtenünk, hogy ez az eredmény egy evolúciós pillanatkép megfigyelésén alapszik. A vírus jelenlegi változatai közül azok, amelyek magasabb vírusszintet és ezáltal magasabb fertőzőképességet érnek el, súlyosabb betegséget okoznak. Jó okunk van azonban azt hinni, hogy ez a törvényszerűség a HIV esetében nem annyira magától értetődő, mint azt első pillantásra hinnénk. A HIV (amint arról folyóiratunk 2001. februári számában részletesen beszámoltunk) a majmokat fertőző SIV-vírusoktól ered. Egyre több afrikai majomfajból sikerül kimutatni az adott fajt fertőző SIV-változatot: a 3. ábra a vírusok törzsfáját mutatja, amelyről világosan látszik, hogy a HIV különböző változatai a csimpánzok és a kormos mangábék vírusaiból alakultak ki. Valószínű, hogy ezek a vírusok régóta fertőzik az egyes majomfajokat, bőven volt hát idő a vírusok és a gazdafajok egymáshoz való alkalmazkodására, koevolúciójára. A klasszikus nézet támogatói így nem is lepődtek meg, amikor kiderült, hogy a természetes SIV-fertőzésekben (amikor az adott majomfajt a hozzá alkalmazkodott vírus fertőzi) általában nem alakul ki betegség. A megfertőzött állatok ugyan élethossziglan hordozzák a vírust, de nem mutatnak tüneteket. Annál inkább megdöbbent azonban mindenki, amikor a részletesebb vizsgálatok kimutatták: a SIV-fertőzött majmok szervezetében olyan mennyiségben található meg a vírus, hogy az HIV-fertőzött emberekben gyors lefolyású betegséghez, halálhoz vezetne. Ebből a megfigyelésből két rendkívül fontos következtetést vonhatunk le. Egyfelől a HIV-fertőzésben a betegség oka nem egyszerűen az, hogy a vírus erőforrásokat von el a gazdaszervezettől a maga szaporítására. A SIV-fertőzött majmok ugyanolyan sok vírust termelnek, mégsem betegszenek meg. A betegség tehát nem a magas vírusszint óhatatlan következménye, hanem valamilyen, a HIV-fertőzésben jelentkező közvetett hatásnak köszönhető. Másfelől megállapíthatjuk, hogy a SIV természetes gazdafajai nem úgy kerülik el a betegséget, hogy hatékony immunválasszal alacsony szintre szorítják vissza a vírust. Inkább úgy tűnik, képesek elkerülni a betegségért felelős közvetett hatást. Mit jelent ez az evolúció szempontjából? A HIV-fertőzést vizsgáló elméleti modell továbbra is igaz lehet - a magas vírusszint feltétele a vírus hatékony átadódásának, ezért evolúciósan stabil; viszont az ezzel járó károsító hatás kiküszöbölhető. Ez nem lehet "könnyű" evolúciós út, hiszen a HIV esetében még nem következett be, de a majomvírusok példája azt mutatja, hogy hosszú koevolúció során lehetséges. Ha a közvetett károsodás kiküszöbölhető a fertőzőképesség csökkenése nélkül, az mindkét fél számára hasznos, hiszen anélkül növeli a gazda élettartamát, hogy a vírus átadódását csorbítaná. A vírusok evolúciós potenciálja általában nagyobb, mint a gazdaszervezeteké, mivel mutációs rátájuk magasabb, generációs idejük pedig rövidebb. Tudjuk azt is, hogy a HIV bizonyos mutációi befolyásolják a betegség súlyosságát, azaz rendelkezésre áll az evolúció nyersanyaga, az öröklődő változatosság. Mégis elképzelhető, hogy ebben az esetben nem a vírusok, hanem a majmok alkalmazkodása adta az evolúció hajtóerejét. Egy állatot többféle vírusváltozat is megfertőzhet, sőt egyetlen vírusváltozatból is óriási változatosság jön létre a gazdaszervezeten belül. A gazda élettartamát pedig a legagresszívebb vírusváltozat korlátozza, így a kevésbé virulens változatok semmit sem nyernek azzal, hogy nem okoznak károsodást - a vírusra valószínűleg nem, vagy csak gyengén hat a virulenciát csökkentő szelekció. Az is elgondolkodtató, hogy a természetes gazdafajukban "békésen" viselkedő majomvírusok új gazdafajra átugorva számos esetben okoznak betegséget: a csimpánzok vírusából alakult ki a HIV-1, a kormos mangábék vírusa pedig nemcsak az emberre (így alakult ki a HIV-2), hanem ázsiai makákókra átugorva is AIDS jellegű betegséget okoz. Úgy tűnik tehát, hogy nem a vírusok alkalmazkodtak a közvetett károsító hatás elkerülésére, hanem a gazdafajok.

3. ábra. A SIV és HIV vírusok törzsfája a Pol gén fehérjeszekvenciája alapján. Az afrikai majmok természetes fertőzését okozó vírusokat a gazdafaj feltüntetésével jelöltük. Látható, hogy a HIV-1 és a HIV-2 a csimpánzok, illetve a kormos mangábék vírusához áll legközelebb. A két emberi vírus főbb csoportjai különböző helyeken kapcsolódnak a majomvírusok törzsfájához, ami azt jelzi, hogy mindkét vírus több alkalommal is átugrott az emberre. A kormos mangábék vírusa fogságban, illetve kísérleti körülmények között ázsiai eredetű makákókra is átterjedt, és bennük is AIDS jellegű betegséget okoz. (Az ábra forrása: PLoS Pathog 2(3), e15.)

Mi lehet a közvetett károsító hatás titka? Ennek megértése az AIDS gyógyításához is fontos. A HIV (illetve makákókban a SIV) az immunrendszer kóros aktivációját okozza - a jelenleg leginkább elfogadott elmélet szerint ez a hatás a betegség valódi kiváltó oka. Ezt megerősíti, hogy a kóros aktiváció a természetes SIV-fertőzésekben a magas vírusszint ellenére teljesen hiányzik. Sajnos, az aktiváció megelőzésére a HIV-fertőzésben mindeddig nem találtak megoldást, de érdemes elgondolkodnunk azon, milyen megoldást "találhatott" az evolúció a természetes SIV-fertőzések esetében. Az írásban amellett érveltünk, hogy ezt az evolúciós változást a majmok alkalmazkodása hajthatta. Egy új elmélet szerint viszont ebben a vírus is a segítségükre lehetett. A SIV- és HIV-vírusok a retrovírusok közé tartoznak, amelyek a gazdasejt megfertőzésekor annak sejtmagjába építik be a saját - RNS-ről DNS-re másolt - örökítőanyagukat. Ez a legtöbb esetben azt a speciális célsejttípust érinti, amelynek fertőzéséhez a vírus alkalmazkodott. Régóta ismert azonban, hogy az emlősök genomja - az embert is beleértve - számos olyan szekvenciarészletet tartalmaz, amely retrovírusoktól eredeztethető. Ez arra utal, hogy a retrovírusok néha az ivarsejtek sejtvonalát is megfertőzhetik, és az így beépült vírusszekvenciák azután szülőről utódra, a gazdafaj saját kromoszómáival együtt adódnak át. HIV-fertőzött férfiak spermiumából már mutattak ki HIV-DNS-t, ami felveti annak a lehetőségét, hogy alkalmanként ez a víruscsoport is beépülhet a gazdaszervezet örökítőanyagába. Miért kanyarodtunk el ebbe az irányba? Azért, mert a gazdaszervezetbe beépült vírusszekvenciák - megfelelő körülmények között - segíthetnek elkerülni az immunrendszer kóros aktivációját a fertőzés során. A gerincesek immunrendszere lényegében minden fehérjerészletre képes reagálni. Hogy az immunsejtjeink mégsem pusztítják el a saját szöveteinket, az nagy részben annak köszönhető, hogy a T- és B-sejtek érésük során tanulási folyamaton, "vizsgán" esnek át. A vizsga során szembesülnek a saját szervezetünkben előforduló fehérjemintázatokkal, és a bukást ezúttal éppen az jelenti, ha felismerik őket. A bukás büntetése pedig: halál. Ez a némiképp egyszerűsítve leírt folyamat azt eredményezi, hogy csak azok a T- és B-sejtek élik túl az érési folyamatot, amelyek nem reagálnak a saját szöveteinkre, és így a későbbiekben sem fognak kárt tenni bennük. Ha a gazdaszervezet örökítőanyagába beépült retrovírus eredetű elemek az érési folyamat során kifejeződnek (azaz ott és akkor készül belőlük fehérjemásolat), akkor ezek az elemek is szerepelnek a vizsgán, és nem maradhat életben olyan T- vagy B-sejt, ami a későbbiekben felismerhetné őket. Amennyiben a kóros immunaktivációért a T- vagy B-sejtek aktivációja a felelős, akkor ez az evolúciós "útvonal" megoldást adhatott az elkerülésére. Fontos megjegyeznünk, hogy ez az elmélet egyelőre csupán nyitott lehetőség, amely kísérletes megerősítésre vagy cáfolatra vár. Ha igaz, akkor a természetes SIV-fertőzések gazdafajaiban meg kellene találnunk a SIV eredetű szekvenciaelemeket - nem a teljes vírust, csak az immunaktivációért felelős darabjait. Ez a vizsgálat a mai technológiával gond nélkül kivitelezhető. A sors fintora volna, ha a vírusfertőzés károsító hatását éppen a vírusgenom felhasználásával kerülnék el a majmok. Vírusharapást szőrivel!

Mi a konklúzió? A HIV-fertőzés vizsgálata arra utal, hogy a vírus virulenciája nem vagy csak nagyon lassan változik. A rokon SIV-fertőzések enyhe lefolyásának titka a jelek szerint a majomfajok alkalmazkodásában rejlik. Akár igaz a retrovírusok beépülését felvető hipotézis, akár nem, a gazdafaj evolúciója az ember esetében is megindulhatott: Afrikában komoly halálok, erős szelekciós tényező a HIV-fertőzés. Ez az evolúció azonban a vírusra érzékeny emberek halálával zajlik - erre aligha építhetünk. A vírus evolúciója szemlátomást nem segít, az emberére pedig nem várhatunk: továbbra is a gyógyítástól és a megelőzéstől kell várnunk a megoldást.

Irodalom
Müller Viktor-Számadó Szabolcs: Az AIDS-rejtély (1999). Természet Világa, 130(5):194-199. (Rövid áttekintés a HIV-fertőzés biológiájáról)
Bánhegyi Dénes, D. Tóth Ferenc, Füst György: HIV-fertőzés. AIDS (2002). Melania Kft., Budapest (a legrészletesebb magyar forrásmunka)
Müller Viktor: Az AIDS múltja és jövője (2001). Természet Világa, 132(2): 50-55.
Müller, V. és mtsai. (2006): Stable virulence levels in the HIV epidemic of Switzerland over two decades. AIDS, 20, 889-894. (a svájci vizsgálat tudományos közleménye)
Müller, V. & De Boer, R. J. (2006): The integration hypothesis: an evolutionary pathway to benign SIV infection. PLoS Pathog 2(3), e15. (a retrovírusok integrációjának elmélete: szabadon hozzáférhető a http://dx.doi.org/10.1371/journal.ppat.0020015 címen)