Lomniczi Béla

Mégis, kinek a vírusa?
Az influenzavírusok története természetes élőhelyükön

Első rész


"Hogy lesz egy globális méretű járvány, az biztos,
a kérdés csak az, hogy mikor" - szinte mindenki.

"Jósolni nehéz, különösen a jövőre
vonatkozóan"  Mark Twain.


 

Az a H5N1-jelű madárinfluenza-vírus (MIV), ami 2003 decemberétől söpört végig a délkelet-ázsiai országok csirkeállományaiban, a valaha előfordult járványvírusok közül az egyetlen, ami - képletesen szólva - két számban is nyert azon az "evolúciós versenyen", amelyet az ember "rendezett" a kórokozó vírusok számára. Egy vírusnak ugyanis első ízben sikerült az a bravúr, amelyre emberi számítás szerint egyetlen kórokozónak sem lehet(ett) esélye: abszolút patogén létére (mármint, amelyik gazdáját 100 százalékosan és napok alatt elpusztítja) is képes (volt) fenntartani egy járványt. A második "bravúr" pedig az: eddig soha nem fordult elő, hogy egy vírusnak a civilizációs korban elvadult változata "visszalátogatott" volna ősei természetes életterébe, és ott (akár csak) kezdeti sikert ért volna el a megtelepedésben, sőt egyes gazdafajok pusztításában is.

A víruslét alapja a fertőzési lánc

Hozzátehetjük, hogy a természetes környezetben élő állatok vírusai között eredeti gazdájukat megbetegítő vírusokat nem találunk. Ez nem meglepő, ha arra gondolunk, hogy a vírusok tartós fennmaradásának alapfeltétele a terjedést megtestesítő fertőzésiláncok létrejötte. A fertőzési láncot a kontaktusban levő gazdaegyedek megszakítatlan sora alkotja, ahova az elsők még a vírus keletkezése idején soroltak be, a sor végén pedig a napjainkban élők állnak.

A fertőzési lánc nagyon kényes szerveződés: amit a vírus lokálisan (populáción belül) és rövid távon "megengedhetne magának" (pl. a patogenitást), az globálisan és hosszú távon a létébe kerülhet. Valójában még egy zsúfolt populáció testközelben élő egyedeinek "végiglátogatásához" is megfelelően hatékony (a vírus öröklött tulajdonságaitól függő, de adaptációval javítható) terjedési képességre van szükség (éppen erre képtelen emberben a mostani csirke-H5N1). Azonban a fennmaradás próbaköve a térben elkülönült populációk közötti átvitel folyamatossága, ami viszont már nem közvetlenül a vírus tulajdonságain, hanem számos külső és esetleges tényezőn múlik. (Miképpen a dominódöntési versenyen is a megszakított sorok összekapcsolásán áll vagy bukik a siker.)

A természetes vagy ősi gazdarendszerekben (rezervoárokban), ahol a vírus ártalmatlan, korlátlan idő állt rendelkezésre az átviteli kapcsolatok kibontakozásához, ezért stabil fennmaradási stratégiák alakultak ki. De, mint látni fogjuk, merőben más a helyzet az ember által létrehozott ún. mesterséges (termelési) rezervoárokban (ilyen az állattartó telepek összefüggő hálózata, de a nyomornegyedekkel kiegészített megapoliszok is), ahol a gazda "kímélése" már nem szempont, mert a fertőzést elősegítő tényezők bőven kompenzálják a gazda nagy mérvű pusztítása okozta hátrányt is. Mindazonáltal a vírus patogenitása még a "célfaj"-ban sem szokott elérni abszolút fokot. De ha mégis, könnyen végezheti pályafutását egy önkioltó járvány hevében. Ahogyan ez a MIV-ek hipervirulens törzseivel rendszeresen meg is történt a múlt századi csirkejárványok alkalmával.

Pandémiás veszély

Nos, főképp ezek fényében rendkívüli, hogy az ázsiai H5N1 az első olyan abszolút patogén, amit nem lehetett megállítani a hídfőállásban, sőt óriási területen volt képes szétterjedni.

Bár a gazdasági kár hatalmas (állítólag 100 milliót is meghaladó baromfit pusztítottak el), a H5N1-járvány nem állat-egészségügyi jelentősége vagy epidemiológiai érdekessége, de még csak nem is ökológiai veszélyessége, hanem humán-egészségügyi vonatkozása miatt került az érdeklődés homlokterébe. A jelenlegi, 150-et meghaladó emberi esetek, amelyeknek több mint fele végződött halállal, egy új és súlyos emberi pandémia (világjárvány) kialakulásának veszélyét idézik fel. Például egy olyanét, mint amilyen az 1918-as spanyolnátha volt. Tegyük hozzá, annak ellenére, hogy azt nem előzte meg vele kapcsolatba hozható állatjárvány, kórokozója pedig messze nem volt abszolút patogén (erről a második részben lesz szó).

Írásomban a pandémiás kilátások latolgatása helyett inkább azokkal az evolúciós és a vírusgazda ökológiáját érintő történésekkel foglalkozom, amelyek a mai helyzethez vezethettek.

Természetes és mesterséges vírusvilág

Ezek szellemében, az ismertetés az influenzavírusok két, nagyon eltérő világát mutatja be. Az egyik a primordiális gazdáknak tekinthető, szabad vízi vadmadarak populációiban zajló fertőzéseket mutatja be, amelyek az influenzavírusok őstörténetét reprezentálják még ma is. Ez egy, talán már évmilliók óta tartó, betegség nélküli világ. A másik a civilizáció megjelenése utáni időben létrejött, másodlagos rezervoárokban - az emberben és néhány háziállatában: a csirkében, a lóban és a sertésben - előforduló és igen gyakran kórokozó vírusfertőzéseket öleli fel, amelyeket az influenzának nevezett betegség enyhébb vagy súlyosabb formái kísérnek.

Kevés olyan vírus-gazda-viszonyt ismerünk, ahol ez a kettősség időben, térben és hatásaiban ilyen tiszta formában tárulna szemünk elé, mint az influenzavírus-fertőzések esetében.

Patogenitás vagy fennmaradás

Az ázsiai H5N1 megjelenéséig azt gondolhattuk, hogy a vírus patogenitásának van felső határa, különben előbb-utóbb kipusztul. A mostani lecke arra tanít, hogy amiképpen a természetellenes állat- (és ember-) tartásnak nincs korlátja, úgy a megbetegítőképességnek sem: ezért tehetett szert a vírus gyakorlatilag abszolút patogenitásra a csirkében. Lehet ezt azzal is magyarázni, hogy a gazdaváltás (az evolúciós időt tekintve) annyira új keletű, hogy a vírusok még "keresik helyüket" az új rezervoárokban felkínált gazdabőség zavara miatt. És feltehetően ennek tulajdonítható, hogy például a H5- és H7-csoportbeli MIV-ek közül egyesek, de ezek is csak csirkében és csak nagy ritkán, ámokfutásba kezdenek, és gazdáik lemészárlását is megengedik maguknak, még ha ezzel "evolúciós öngyilkosságot" is kockáztatnak. Hogy utóbbi most nem következett be, azt az embernek köszönhetik: a mintegy 10 milliárd csirkéből és 3 milliárd kacsából álló gazdatömeg "felkínálása" olyan ajánlat volt, amelyet nem lehetett "visszautasítani", és amiért "érdemes letérni" a bejáratott útról. Ilyesmire az ősi gazdákban nem kerülhet sor (hacsak kívülről nem fertőzik meg őket csirkében "előállított" hipervirulens törzsekkel, amint ez most megtörtént). Annak ellenére nem, hogy az az explozív szekvencia, amin a most megnyilvánuló, kivételesen magas patogenitás nyugszik, az ősi vírusokban is megtalálható. Azonban náluk a hozzátartozó "gyutacs" nincs élesítve. De, mint látni fogjuk, az ártalmatlan viszony mégsem olyan magától értetődő, mert az élesedés ellen biztosítómechanizmust kellett beépíteni, amely a vírus önálló fertőzőképességét is feláldozta, mégis egy jól bevált fennmaradási stratégiát alakított ki. Ez arra a sajátos evolúciós leleményre épül, hogy önmagukban nem fertőző vírusokkal tartanak fenn fertőzési láncokat a természetben.

Kinek a melyik vírusa?

Kevés olyan vírus van, aminek a történetét a gazdaváltások ennyire alakították volna, ezért akár az ősi vírusok történetét, akár a mostani járványvírusokat és kapcsolataikat vizsgáljuk, felvetődik a kérdés, hogy adott járvány esetében tulajdonképpen kinek vagy minek a vírusáról van szó. Növeli a bizonytalanságot, hogy mivel az influenzavírus genomja darabokban fordul elő, megesik, hogy csak egyes génjei váltanak gazdát, ezért egy vírus történetét követve, gyakran identitásprobléma is felmerül, éspedig az, hogy meddig beszélhetünk ugyanarról a vírusról.

Az írás első részében a civilizáció megjelenése előtti idő történéseire próbálok következtetni a primer rezervoárban ma is virágzó fertőzésekből, majd a folytatásban azt vizsgálom, milyen formában érvényesült és milyen következményekkel járt az emberi befolyás. Úgy gondolom, a történetiség a legjobb módszer annak a mítosznak az eloszlatásához, hogy az ősi rezervoárok vagy a háziállatok vírusai csak abból a szempontból érdekesek, hogy hozzájárulnak-e emberi influenzajárványok kiváltásához vagy sem. Az influenzavírus a legjobban tanulmányozott vírusok egyike, és az adatok nem utalnak arra, hogy az ember kitüntetett célpontja lenne valamiféle gonosz vírusevolúciós machinációnak. A különböző gazdafajokban zajló vírusevolúciónak csak "egyetlen célja" látszik: a vírus fennmaradása. ("A konvoj célja, hogy mozgásban maradjon" - hallottuk a hetvenes évek kultuszfilmjében, a Konvojban.)

A rezervoár a vírus hosszú távú fennmaradásának biztosítéka

Hiányos genetikai kódjuk miatt minden vírushoz elválaszthatatlanul hozzátartozik egy gazda, valójában a vírusszaporodás legalább sejtszintű élettere. Ennek megfelelően a vírussal kapcsolatos jelenségeket is az élővilág megismerésében alkalmazott dimenziókban vizsgáljuk: vagyis időben, mert minden viszonynak van története, és abban a meghatározott (élet)térben, ahol ez a történet kibontakozik. Tehát a sejtszerveződés különböző szintjein: kezdve a szubcelluláris anyagcsere-folyamatokon, majd az egyeden át a gazdapopulációban, végül ezek összetett rendszereiben, a rezervoárokban.

A rezervoár egy vagy több gazdafajból álló populációk olyan hálózata, ami elvileg korlátlan ideig biztosítja az adott vírus fennmaradását a természetben.

Evolúciós formációként kezelve, az influenzavírusok rezervoárjainak két történeti kategóriája különböztethető meg.

Az egyik a természetes (ősi) vagy elsődleges (primordiális) rezervoár, amely vadon élő vízimadarak tucatnyi fajából áll. A "természetes" azt hangsúlyozza, hogy történetének túlnyomó része a civilizáció megjelenése előtti korszakra esik, illetve annak hatásától menetesen létezik ma is. Ebből és a kontinuitásból következik "ősisége" is. Az "elsődleges" pedig azt jelzi, hogy e gazdák elődjeiben keletkezhetett a ma is benne élő vírusok közös őse.

Ezzel szemben a mesterséges rezervoárok az előbbitől függetlenül és csak jóval később létrejött, egy vagy két fajból álló "termelési" képződmények (háziállatok esetében) és/vagy emberi populációk. Mivel a civilizáció termékei, recensek is: az elmúlt pár ezer, illetve száz évben alakulhattak alkalmas méretűvé és elrendeződésűvé. Továbbá "másodlagosak", amennyiben ezeket külső forrásból, a primer rezervoárból származó ősi, primitív vírusok kolonizálták, és mint látni fogjuk, ezek alakultak (evolválódtak) tovább, olykor rossz irányba.

A madárinfluenzavírus-fertőzések
története
a primordiális rezervoárokban

A természetes gazdák és vírusaik viszonya azért érdemel bővebb bemutatást, mert minden, amit itt látunk, viszonyítási alap lehet a másodlagos gazdákban észlelhető fejlemények evolúciós, de akár gyakorlati vonatkozású magyarázatához is (1. ábra).

1. ábra. HA-szubtípusok előfordulása a természetben

A primordiális rezervoárok ősiségével kapcsolatban két megjegyzést kell tenni. Először, hogy a gazdák státusa folytán vírusaikat is ősinek tartjuk, evolúciós terminológiával pedig primitívnek nevezzük ezeket, a másodlagos gazdákban megtelepedett és adaptálódott, olykor kórokozóvá vált leszármazott vírusokhoz képest. Mint látni fogjuk, a primitív természetesen nem vacakot jelent. (Az állatorvosi szóhasználat: apatogén vagy avirulens.)

Másodszor: mivel a primitív vírusok nem befolyásolják gazdáik egészségi állapotát, a velük kialakított viszony modellje lehet egy "az érdek nélküli", semleges fennmaradás stratégiájának. (Ez a természetben elterjedt vírusok zömére is igaz.) Ennek fényében legalábbis bizarr dolognak tűnik madárinfluenzának elnevezni egy olyan fertőzést, amely a közel tízezer madárfajból mindössze néhány tucatban fordul elő, de ezekből is csak pár háziasított fajt, a csirkét és a pulykát (gyöngytyúkot, fácánt) tudott megbetegíteni. A túlzó általánosítást akár önbeteljesítő jóslatként is felfoghatjuk, ha a patogén vírus ősi rezervoárban való megjelenésére gondolunk.

A vadon élő vízimadarak az ősi gazdák

A vízimadarak közül a lúd- és lilealkatúak rendjébe tartozó fajok (vadlibák, vadkacsák, hattyúk, parti madarak, csérek, sirályok stb.) tekinthetők a leggyakoribb hordozónak. Valamennyien a vízi biotóphoz kötődnek, ami a vírus gazdaegyedek közti terjesztését rendkívül hatékonnyá teszi. (Például egy vadkacsa néhány napon át 109 fertőző részecskét ürít a vízbe minden gramm bélsárral.) Ennek következtében a költőhelyeken három hónapos korra az állatok zöme hozzájut az éppen ott elterjedt vírushoz. (Az azonban nem világos, hogy hogyan kezdődik minden évben újra a folyamat.) A populációk közti kapcsolat megteremtéséhez pedig a vízen kívül a vonulások is hozzájárulnak, ami időnként érintkezési alkalmat teremt a különböző területeken élő fajok között.

A vadkacsák (récék) központi szerepet játszanak e vírusok fenntartásában, mert ezekben szinte minden HA-szubtípust megtaláltak már, és fertőzöttségük aránya többszöröse a többi fajénak. (A vándorlásban részt vevő vadkacsák létszámát Észak-Amerikában 50-100 millióra becsülik, ami töredéke annak a 2 milliárd csirkének, amit a szárazföldön tenyésztenek, és így "rendelkezésre áll" a vírustörzsek fenntartására.)

Mielőtt a gazdakapcsolatokra térnénk rá, nézzünk egy rövid ismertetést magáról a vírusról és evolúciójáról.

Az influenzavírusokról

Szerkezeti és biológiai jegyek alapján az eddig megismert vírusokat kb. 70 családnak megfelelő rendszertani kategóriába sorolták, melyek közül az influenzavírusok az Orthomyxovirusok családjába tartoznak. Rajtuk kívül nem ismerünk más vírust, amelyiknek egyszálú RNS-genomja 8 fizikailag is elkülönülő darabban (szegmensben) létezne, és negatív genetikai polaritású lenne (az mRNS-éhez mint pozitívhoz képest).

Tíz génjükből kettőt foglal le a sejthez kötődésért és a sejtbe hatolásért felelős, felszíni nyúlványfehérjék kódolása. Ezek a hemagglutinin (HA) és neuraminidáz (NA), amelyek százával állnak ki a vírus burkából, amit lényegében a sejthártyából kiszabott kettős lipidréteg hoz létre. (A HA a vörösvérsejtek agglutinálása miatt kapta a nevét, ami egy nagyon egyszerű diagnosztikai próba alapja lett.)

A HA valójában egy horgonyfehérje, amivel a fertőzés legelső lépéseként megkapaszkodik a sejtfelszínnek számára alkalmas receptorain (adszorpció), de az NA-val együtt a genom intracelluláris térbe juttatásában (penetráció) is részt vesz. Ez a vírus és a sejt hártyája közötti összeolvadás (fúzió) révén valósul meg, ami - mint látni fogjuk - veszélyes üzem, mert a fúzió túlsúlyba juthat a szaporodás rovására. Csak a nyúlványfehérjékre (különösen a HA-ra) specifikus ellenanyagok rendelkeznek vírus elleni védőképességgel, amennyiben gátolják a vírus landolását a sejthártyán.

Antigénsajátosságaik alapján nem kevesebb mint 16-féle HA-t és 9-féle NA-t fedeztek fel. (Ezeket a természetes csoportokat altípusokként tartják nyilván a szélesebbnek tartott A-típuson belül, ahova a témánk szempontjából érdekes valamennyi influenzavírus tartozik.) Az altípusokat sorszámmal látták el, és a számozott HA és NA a vírustörzs elnevezésének az alapja. Például így kapjuk meg a H5N1 jelölést a mostani kelet-ázsiai MIV-re. (A tudományos elnevezés persze ennél bővebb: feltünteti a gazdafajt, amelyből izolálták, az izolálás helyét és idejét is.)

Az influenzavírusok evolúciója

Az influenzavírus az egyik leggyorsabban evolválódó entitásnak tekinthető a természetben. Ennek eredménye óriási genetikai változatosságban manifesztálódik. A diverzifikációról (szétfejlődésről) két mechanizmus is gondoskodik.

Az egyik a kirívóan gyors nukleotidmutáció, amely minden RNS-vírusra jellemző. Ennek közvetlen oka az, hogy a vírus szaporodása alatt valahányszor másolat készül az RNS-ről, a vírus kódolta RNS-polimeráz "túl gyakran" téveszt nukleotidot, mert nincs olyan javítómechanizmusa, mint a DNS-polimeráznak, ami kb. 100 ezerszer pontosabban dolgozik nála! Megjegyzem, az RNS-polimeráz pontossága emberi mércével még így is lenyűgöző: egy kb. 10 ezer nukleotidból álló láncon, amekkora az influenzavírus genomja, mindössze egyetlen pozícióban téveszt. Tény, hogy az RNS-vírusok evolúciós tempója (változási üteme) mintegy 100 ezerszer nagyobb, mint a vírus-DNS-é, ezért mondjuk, hogy egyes evolúciós jelenségek a szemünk előtt zajlanak le.

A mutációs kényszer miatt a vírusutódok minden egyes generációval egyre távolabbra sodródnak egymástól, ami azonban nem mehet a végtelenségig, különben az általuk kódolt vírusfehérje elveszíti adott vírusra jellemző identitását és funkcióit. A felső határ fehérjénként változik. Például a 16-féle HA 20-70 százalék aminosav-eltérést mutat, mégis képesek ugyanazt nyújtani funkcióban és szerkezeti megoldásban egyaránt.

A másik diverzifikációs mechanizmus a genomszegmensek újraeloszlása, a reasszortáció. Igaz, erre csak akkor kerülhet sor, ha véletlenül két, genetikailag eltérő összetételű vírus szaporodik ugyanabban a sejtben, de akkor sem szükségszerűen. Ugyanis vannak olyan gének, amelyek meglehetősen összeszoktak, ezért adott vírusban kialakult "génkonstelláció"-t nem lehet büntetlenül megbolygatni.

Azonban a HA és az NA génjei nem különösebben válogatósak: elvileg bármely HA génje kombinálódhat bármely NA génjével (pl. H5N1, H5N2, H5N3 stb.), és ha még adaptálódásra is van lehetőségük (pl. nagy sűrűségű gazdapopulációban "gázolva", vagyis ha sok generációt érhetnek meg), akkor előfordul, hogy az új génkonstellációjú reasszortáns eleinte akadozó fertőzési lánca előbb-utóbb stabilizálódik. [Pl. ha a HA cserélődött le, akkor a korábbi szubtípus elleni immunkörnyezetbe cseppenve, a vírus nagy terjedési teljesítményre lehet képes, hisz tiszta lappal indul. E jelenség, amely "antigéncsuszamlás" (shift) néven ismert, nemegyszer nagy emberi járványok elindítója volt (mint az 1957-es és 1968-as pandémiás vírusok)].

Az influenzavírusok történetének egyik jellegzetes eseménye a gazdaváltás és az ezt kísérő adaptáció, amely fertőzési lánc kialakítására alkalmas terjedőképességű vírusvonalak szelektálását jelenti. Ennek során a HA receptorkötő felületén bizonyos pozíciókban olyan aminosav-változások jelennek meg, amelyek optimális kötődést tesznek lehetővé (lásd később). A terjedő- és megbetegítőképesség azonban nem mindig jár kéz a kézben. A vírus megtelepedése egy új gazdában mindaddig kétséges, amíg annak egyedei között nem tud folyamatos fertőzést elindítani. Ez független attól, hogy közben képes-e benne megbetegedést előidézni vagy sem (lásd a távol-keleti H5N1-vírus "próbálkozásait" emberben).

2. ábra. A gazdaspecifikus influenzavírus genetikai vonalai

A tartós gazdakapcsolat egy idő után meglátszik a víruson, mert gazdaspecifikus genetikai vonalak alakulnak ki (2. ábra). A hosszú távon is sikeres gazdaváltás azonban nem mindennapos esemény: a szabadon élő vízimadarak influenzavírusainak 16-féle HA-ja közül a csirkében kb. 10, míg az emlősökben csak néhány "vetette meg a lábát" (1. ábra).

A madárinfluenza-vírusok természetes elkülönülései és ősisége

Bár a HA- és NA-szubtípusok ellenanyagpróbával kimutatható természetes elkülönülések, semmit sem árulnak el a 16-féle HA leszármazási, azaz rokonsági viszonyairól, génjeik evolúciós távolságáról, vagy hogy milyen sorrendben jöttek létre.

Az antigénváltozatosság mögött rejlő információk megismeréséhez arra van szükség, hogy egy természetes rendezőelv, a leszármazás alapján csoportosítsunk. A HA-gének szekvenciáinak filogenetikai elemzése tárta fel, hogy a mai változatosság a múltban létezett közös ősökből vezethető le: ezekből fejlődtek szét a mai pozícióikba. Ennek megfelelően egyes szubtípusok jobban összetartoznak, mint mások (1. ábra).

Ha a mai események okaira vonatkozóan kívánunk következtetéseket levonni, akkor az ősi rezervoárok vírusaiból (vagy ami ebből megmaradt) kell kiindulni. Kérdés azonban, hogy az ősi rezervoárban ma is előforduló vírusok valóban a régmúlt viszonyait tükrözik-e? Mi az, ami ezek ősisége mellett szól?

A HA-k elkülönülése az influenzavírus legősibb diverzifikációs eseménye

Az 1. ábrán a természetben kialakult szétválásnak megfelelően ábrázolom a HA-altípusokat. A HA-diverzitás ősisége mellett elsősorban az szól, hogy egyetlen más gén sem mutat ilyen nagy mértékű variabilitást sem számban, sem egymástól való genetikai, azaz evolúciós távolságban. A 16-féle szubtípus aminosavra számított variációja nem kevesebb mint 20-70 százalék között mozog (mondjuk ember-egér-távolságra vannak a legtávolabbiak!), ami rendkívüli, mert közben immunszelekció is alig érvényesül, ugyanis a vízimadarakban ezek a vírusok lényegében "evolúciós takaréklángon" léteznek.

Egy másik érv az ősiség mellett a biogeográfiai elvből (az orosz Vavilovról elnevezett szabályból) vezethető le, mely szerint valamely faj legnagyobb diverzitása az eredet helyén található. A mi rendszerünkben, vagyis a HA-t (de az NA változatosságát is) tekintve, ez a primer gazdák, azaz a vad vízimadarak életterének felel meg.

Az 1. ábrán látható filogenetikai csoportok azt is világossá teszik, hogy a felfedezésük után kapott sorszámok nem tükröznek valamiféle hierarchiát. Az emlősöket is kolonizáló szubtípusok, köztük az emberéi is, véletlenszerűek, semmiféle kitüntetett pozíciót sem jelentenek a többivel szemben.

A madárinfluenza-vírusok geográfiai elkülönülése

Ez a másik ősi elkülönülés abban nyilvánul meg, hogy a madarak influenzavírusainak létrejöttek földrajzi - amerikai és eurázsiai, sőt némelyiknek ausztráliai - változatai is. A folyamat úgy képzelhető el, hogy az ősi víruspopulációkból (akárhol is alakultak ki eredetileg) valamikor vírusok kerültek át a másikféltekére, majd itt is ott is tovább távolodtak egymástól. Mivel a legtöbb HA-nak megvan mindkét változata, ez arra utal, hogy a földrajzi elkülönülés később következett be, mint a szubtípusokra történt szétválás. Ezért a vírus eredetének megjelölése is fontos, ha ugyanaz a szubtípus egyszerre több helyen is előfordul. [Például a kilencvenes évek eleje óta a H5 amerikai változatát Mexikóban, eurázsiai változatát pedig Kínában felbukkant MIV-törzsekben lehetett kimutatni. A köztük levő genetikai különbség jelentős, így a két járvány között epidemiológiai (közvetlen átviteli) kapcsolat nincs.]

Előfordulhat, hogy egy adott helyen vagy fajban olyan régóta tart a diverzifikálódás, hogy az antigénhasonlóság lassan megszűnik, és a szubtípus kettéválik, ahogy ezt a sirályvírusoknál figyelték meg (lásd az alábbiakban).

A madarak rendjében eléggé különböző taxonómiai csoportokba tartozó gazdák vesznek részt a vírus fenntartásában, ezért az a kérdés merül fel, hogy ezek egyformán hatékony, jó gazdái-e valamennyi MIV-változatnak, azaz adott vírus számára szabad-e az átjárás közöttük, vagy pedig a vírusok inkább szűkebb gazdaspektrummal rendelkeznek.

Gazdaspecifikus vírusvonalak kialakulása a primer rezervoárban

A kérdés fontossága nyilvánvaló. Ha ezek létrejöttének mechanizmusát megértjük, könnyebb predikciót tenni más vírusok gazdafoglalására vonatkozóan is (pl. a madár-H5N1 lehetséges megtelepedésére emberben). Van néhány, a természetes rezervoárban működő tényező, amely képes féken tartani a vírusok térhódítását, akár a földrajzi elterjedést, akár egy új gazda elfoglalását nézzük. Ilyenek a zömmel észak-déli tengely mentén zajló madárvonulások vagy az élőhelyek viszonylagos földrajzi elszigeteltsége.

Ezekkel a passzív tényezőkkel áll szemben a vírus azon változási képessége (ténylegesen adaptálódás), amely révén olykor átlépheti a faji határokat.

Ennek molekuláris mechanizmusa a következőkben foglalható össze. A különböző fajú sejtek felszínén eltérő szerkezetű fogadó struktúrák, receptorok léteznek, amelyeken a vírus megtapadhat. Sikeres kötődés (majd fertőzés) csak akkor jöhet létre, ha a vírus HA-nyúlványának disztális végén található receptorkötő helyet adó tucatnyi aminosav, amelyek egyébként nem alkotnak folytonos szekvenciát, olyan együttállásban fordul elő, amely tökéletes illeszkedést tesz lehetővé a receptorhoz. Adott fajú sejt megfertőzésének sikere tehát közvetlenül a HA receptorkötő szakaszán levő specifikus aminosav-motívumok meglétén áll vagy bukik. Mivel a receptor fix szerkezet, elsődlegesen ez határozza meg, hogy milyen vírus kötődhet oda. A vírusnak nem sok választása marad: az ilyen gazdát vagy nem tudja megfertőzni, vagy ha van lehetősége (pl. zsúfolt populációkban, nagyszámú fertőzési alkalom esetén) adaptálódhat. Kérdés, hogy tud-e. Van, amikor igen, mégpedig azért, mert a HA receptorkötő helyén levő speciális aminosav-mintázat az optimális illeszkedés irányába változhat. Természetesen nem azonnal. Hogy ez meddig tart, azt nem tudjuk, de számos alternatív mintázat létezik, amelyekről az is megállapítható, hogy melyik alkalmas emberi, melyik madársejt megfertőzésére. Ez rendkívüli jelentőségű, mert adott esetben az is nyomon követhető, hogy az illető vírus, ami valaha madárból indult el, viseli-e emlős gazdához történő adaptáció molekuláris jegyeit.

A szekvenciaanalízis magára a gazdakapcsolatra vonatkozóan is fontos összefüggésre derített fényt. Nevezetesen arra, hogy a belső fehérjék antigénszerkezeti tulajdonsága alapján annyira egységesnek tűnő A-típus vírusai is több genetikai ágra válnak szét, mégpedig aszerint, hogy milyen gazdához adaptálódtak. Tulajdonképpen az a felfedezés, hogy a gazdafajhoz való viszony így vagy úgy, de nyomot hagy a víruson, nyitotta meg az utat a természetben való elterjedésük helyes (azaz a leszármazási, benne a gazdaváltás sorrendiségét is figyelembe vevő) értékeléséhez.

Az NP-jelű (belső fehérje) génjével készített (nagyon leegyszerűsített) filogenetikai fa olyan elkülönüléseket jelenít meg, amelyekben a vírustörzsek a gazdafaj szerint oszlanak meg (2. ábra). A fán ábrázolt csoportokban oda adaptálódott, külső segítség nélkül is fennmaradni képes vírusvonalak léteznek. Tulajdonképpen mindegyik ág elkülönült rezervoárok fertőzési láncait képviseli.

Azonban amilyen jól ismerjük a vírustípusok másodlagos, főként emlős gazdafajokban való eloszlását, olyan keveset tudunk a természetes gazdákban való elterjedtségéről. Annak ellenére, hogy a vírushordozásra alkalmas vadmadarak biotópjai itt-ott átfedésben vannak, az a vélemény, hogy bizonyára nem minden MIV-szubtípus fordul elő minden egyes fajban. A gazdakötődés evolúciós vonatkozásait azonban legalább egy természetes fajban, a sirályban modellértékűen követhetjük (2. ábra).

A sirály vírusainak meglepő elkülönülése

Bemutatásukat még aktuálissá is teszi, hogy a legújabbat, a H16-ot csak most fedezték fel. Egy Svédország északi területén befogott sirály-MIV-ben találták meg, és talán nem is meglepő, hogy egy másik, korábbról már ismert, szintén sirályspecifikus vírusban előforduló HA-hoz, a H13-hoz áll legközelebb (1. ábra). A szekvenciaanalízis szerint a két sirályspecifikus HA egy közvetlen közös ősből meghatározhatatlan (hosszú) idő alatt fejlődött szét ilyen tekintélyes (kb. 20 százalék) távolságra. Mivel azonban az új szubtípus is mindvégig az eredeti gazdában maradt, a H16 receptorkötő szekvenciái nem változhattak meg. Valóban, a genomokat érintő szétfejlődés úgy zajlott le, hogy a lényeges funkciókat illetően "minden maradt a régiben".

És mi történt a többi génnel? Meglepő, de egyik szegmense sem cserélődött ki. És ami a legkülönösebb, a "sirályba szorult" két szubtípus még egymással sem "kommunikált" genetikai szinten.

Egy biztos, tehát nem beszélhetünk általánosítva, madarakra jellemző receptorfelismerő mintázatról: pl. a kacsa és sirály vírusainak mintázatai jelentősen eltérnek, vagyis a különböző gazdához való adaptáltság molekuláris nyomait még a primer rezervoárban élő vírusok is viselik. Úgy tűnik tehát, hogy a "gazdaválasztás" korántsem annyira akadálytalan, mint gondolnánk, és még a szabadon élő vízimadarak világában sincs szabad átjárás, még hosszabb távon sem.

Ez természetesen jó hír, amikor azt latolgatjuk, hogy mi az esélye egy csirke®ember gazdaváltásnak.

Csak semmi durvaság

Hogy a kórokozó képességet illetően potenciálisan mi rejlik egyes vírustörzsekben, arra a mostani H5N1 nagyon jó példa: ha a helyzet úgy hozza, a patogenitás abszolút mértékig fokozódhat.

Természetes körülmények között azonban a vírusok "nem engedhetik meg maguknak" ennek "luxusát", mert gazdáik károsítása a fertőzési lánc megszakadását vonhatja maga után. De mi a teendő akkor, ha - mint az influenzavírusok esetén - a vírusnak a penetrációs technikája annyira durva, mintha kulcs helyett, mondjuk, kézigránát állna csak rendelkezésre egy ajtó kinyitásához? Úgy tűnik, az ősi rezervoárokban élő vírusok életstratégiája az ilyen helyzetre kidolgozott (majdnem) tökéletesen biztonságos megoldás. Ennek lényege, hogy önmagukbannem fertőzőképes vírusok tartanak fenn fertőzési láncokat, ami még a vírusok világában is különlegesnek tekinthető.

A penetráció alatt, amely egy többlépcsős folyamat, a virion lipidburka és a sejthártya fúziója révén kerül a vírus genomja az intracelluláris térbe. Az összeolvasztást a HA-ban található kb. 20 aminosavból álló fúziós szekvencia hajtja végre. Ez ugyan egy jól bevált szerkezet, ezért minden influenzavírusban azonos, de túlságosan is hatékony. Ezért a folyamatosan leblokkolt állapotban kell tartani, amit "úgy ér el", hogy a kb. 500 aminosavból álló HA-polipeptid közepébe "temeti", és csak akkor szabadul ki onnan, amikor a HA már a sejt vírusreceptoraihoz kötődött. Ehhez azonban előbb az eredeti fehérjeláncot (jele: HA0) ketté kell vágni (HA0®HA1+HA2). A vágást egy közönséges fehérjebontó enzim, a tripszin végzi, ami bőven előfordul a bél (de a légzőszervek) nyálkahártyájának felszínén. Közvetlenül a fúziós szekvencia előtt található egy lúgos (bázikus) aminosav (arginin), ami jelzi a tripszinnek, hogy pontosan hol kell vágnia (mögötte). Az ősi törzseknek kizárólag ilyen monobázikus jelzőszekvenciája (gyutacsa) van, amit csak a tripszin ismer fel, ami nagy szerencse. (Továbbiak a második részben.)

A folyamatot proteolitikus aktiválásnak is nevezik, mert ez a vágás választja le a blokkoló molekularészeket, és teszi lehetővé az eddig gátolt fúziós szakasznak, hogy elvégezze feladatát. Az a tény, hogy az aktiválás nem vírus kódolta, hanem egy sejtenzim végzi, ráadásul a fertőzési ciklus legelején, sőt sejten kívül, egyúttal azt is jelenti, hogy ezek a vírusok önmagukban nem fertőzőképesek.

A tripszinfüggés meghatározza a vírus szaporodásának helyét a szervezetben. A vírusnak nincs sok választása: csak onnan tud sejtbe hatolni, ahol tripszin is van: például a bél nyálkahártyáján át. Így a vírus útja anatómiailag igen rövidre zárt, a víz pedig ideális közeg a vírus terjesztésére. Az, hogy aktiválás az extracelluláris enzimtől függ, lehetetlenné teszi a mélyben levő vagy akár csak szomszédos sejtek membránjainak összeolvasztását, mert a vírusnak mindig ki kell jönnie a felszínre, enzimkezelésre.

A primitív törzsek fertőzése, számos itt nem részletezhető tényező miatt, teljesen tünetmentes. A vírus-gazda-viszony minden szintjén (egyedben és populációkban egyaránt) tökéletes egyensúly alakult ki, amit a tartós fennmaradás is visszaigazol. Ez a stratégia annyira bevált, hogy jóval később, a másodlagos gazdákban kialakult fertőzések során is ez valósult meg. Igaz, némi változással, ugyanis a szárazföldi életmódot folytató gazdákban a légúti nyálkahártyák vették át a bél szerepét, ezek viszont érzékenyebbek egy mégoly ártalmatlan vírus fertőzésére is. (A patogenitásnak arról az eszkalációjáról, ami csak a H5 és H7 egyes törzseinél következik be és abszolút patogenitáshoz vezet, a második részben lesz szó.)

Ökológiai és epidemiológiai szempontból egyaránt érdekes, hogy korábban nem találtak arra bizonyítékot, hogy patogenitásnövekedés a primer rezervoárban is előfordulna, de még arra sem, hogy ha abszolút patogén kerül be oda, azt képes lenne fenntartani. Mivel természetes gazdarezervoárok kórokozókkal történt kontaminálására eddig ilyen mértékben nem volt példa, csak később fog kiderülni, hogy a virulens vírus fennmarad-e bennük, és ha igen, melyik fajban és milyen formában (tünetmentesen vagy megbetegedést is okozva).


Természet Világa, 137. évfolyam, 4. szám, 2006. április
http://www.termeszetvilaga.hu/ 
http://www.chemonet.hu/TermVil/ 


Vissza a tartalomjegyzékhez