LÁSZLÓ LAJOS

A prion



 

Az 1997. évi élettani és orvosi Nobel-díjat - egy 1987 óta immár 10 éves “hagyományt" megszakítva - nem megosztva, hanem egyedüli személyként Stanley B. Prusiner, a san franciscói California Egyetem neurológus, virológus és biokémikus professzora kapta. Az elmúlt 50 évben összesen 10 kutatót részesített ebben a kiemelt elismerésben a stockholmi Karolinska Intézet és a svéd Királyi Akadémia, ami tovább növeli Prusiner professzor tudományos teljesítményének az értékét. Ráadásul régen ítélték oda ennyire aktuális, egy szók szakmai réteg érdeklődésén messze túlmutató, a “hétköznapi" embereket is erősen foglalkoztató és izgalomban tartó  témáért a legmagasabb tudományos elismerést kifejező díjat. Prusiner ugyan már 1982-ben közzétette hipotézisét arról, hogy számos fertőző, végzetes kimenetelű idegrendszeri betegség hátterében egy “fehérjetermészetű fertőző részecske": a prion áll, a tudományos körökben nagy vihart kavaró és kezdetben szinte “agyagba döngölt" prionelmélet gyakorlati lehetőségét azonban csak az elmúlt évek eseményei igazolták. A fertőző szivacsos agysorvadások, vagy másnéven a pironbetegségek ma már legismertebb állati formája, a szarvasmarhákat sújtó BSE, ami az elmúlt 10 évben mérhetetlen anyagi károkat okozó, százezres nagyságrendű járvánnyá duzzadt az Egyesült Királyságban, de Európa más országaiban is felbukkant. A legújabb kutatási eredmények egyértelműen arra utalnak, hogy a marhák szivacsos agysorvadása - a fajspecifikus védőgátat áttörve - emberre is átterjedhet; létrehozva ezzel a már korábban is ismert Creutzfeldt-Jacob betegség új változatát.

Az Alzheimer-kór és a Parkinson-betegség az egész emberiséget sújtó, főként idősebb korban jelentkező, feltartózhatatlan szellemi leépüléssel járó és minden esetben halálos végkifejletű neurodegenerációs kórképek két igen közismert és legnagyobb csoportja. A szintén a neurodegenerációs betegségekhez tartozó átvihető (fertőző) szivacsos agysorvadás (TSE = Transmissible Spongiform Encephalopathy) gyűjtőnévvel illetett betegségek köre a fentiek árnyékában sokáig jelentéktelennek tűnt. A szakma érdeklődését azonban fokozatosan felkeltette e betegségcsoport néhány igen sajátos közös jellemzője. Mindenekelőtt az, hogy amíg az Alzheimer- és a Parkinson-kór “csak" az embert veszélyeztetik, addig a fertőző szivacsos agysorvadás esetében több azonos vagy nagyon hasonló klinikai és patológiai tünetegyüttest írtak le jó néhány emlős állatfajban (1. táblázat).


1. táblázat. A fertőző szivacsos agysorvadás (TSE)
vagy más néven a prionbetegség előfordulása az állatvilágban

A legtipikusabb patológiás elváltozás a hagyományos fénymikroszkópos szövettani vizsgálatok során is feltűnő (1. ábra) elektronmikroszkópos képen (2. ábra) pedig szinte drámai hatású hatalmas “üres lyukak", szivacsos léziók tömeges megjelenése az agy különböző területein, leginkább az agykéregben. Innen ered e kórképek spongiform elnevezése is. A másik nagyon izgalmas - a többi neurodegenerációs betegségeknél ugyancsak nem tapasztalható - jelenség az átvihetőség, a fertőzőképesség lehetősége. Miután a juhok súrlókórja esetében a betegség vertikális (generációról generációra) és horizontális (egyedről egyedre) terjedése is bebizonyosodott, joggal terelődött a gyanú valamilyen, addig ismeretlen mikrobiális kórokozója. Ezt az elképzelést támasztották alá az 1930-as években beindult állatkísérletek is, amelyek során a súrlókórban elpusztult állatok agyvelőkivonatát oltották át egészséges juhokba, majd kecskékbe. Az átoltás mindkét esetben sikeres volt, de már ekkor feltűnt a fertőzéstől az első klinikai tünetek megjelenéséig eltelt rendkívül hosszú (több éves) lappangási idő. Bár a szivacsos agyvelő-elfajulás legelterjedtebb emberi változatát, a Creutzfeldt-Jacob-betegséget (CJD=Creutzfeldt-Jakob Disease) már az 1920-as évektől ismerték, a kuru (“nevető halál") felfedezéséig kellett várni arra, hogy ezek a humán betegségek is besorolhassanak a fertőző szivacsos agysorvadások körébe. C. Gajdusek (amerikai születésű szlovák-magyar tudós) volt az, aki egy rejtélyes - Pápua Új-Guinea egyik, rituális kannibalizmust folytató bennszülött törzsénél halmozottan előforduló - fatális idegrendszeri betegség klinikai és patológiai jellemzőit vizsgálva arra a következtetésre jutott, hogy rendkívül nagy a hasonlóság a kuru, a Creutzfeldt-Jacob-betegség és az akkor már virális fertőzésként számon tartott állatbetegség, a juhsúrló között. A hiányzó láncszem az emberi betegségek (kuru, CJD) fertőző jellegének igazolása volt. Erre 19697-68-ig kellett várni, amikorra bizonyítást nyert, hogy a kuru és a Creutzfeldt-Jacob-betegség is átoltható kísérleti állatokba. Hosszú inkubációs idő után ugyan, de a betegekből származó agykoncentrátum injektálását követően emberszabású majmokban, sőt egerekben is megjelentek a már jól ismert klinikai és hisztopatológiai tünetek. Az addigi ismeretek összegzéseként Gajdusek megalkotta az úgynevezett “lassú vírus"-elméletet, miszerint: a fertőző szivacsos agysorvadások körébe tartozó állati és emberi betegségek kórokozói “nem-konvencionális" vírusok, amelyek hosszan elhúzódó folyamat során betegítenek meg. A kuru felfedezéséért és a “lassú vírus" hipotézisért Gajdiseket 1976-ban Nobel-díjjal jutalmazták.

1. ábra. A prionok okozta szivacsos agysorvadás fénymikroszkópos képe
emberi agykéregből készült metszeten (Creutzfeldt-Jacob-betegség)

2. ábra. Súrlókórral fertőzött kísérleti egér agykérgének elektronmikroszkópos képe

A fertőző szivacsos agysorvadás sokat emlegetett különleges tulajdonságai között azonban már akkor leírtak olyan megfigyeléseket, amelyek megkérdőjelezték a vírusok, illetve más ismert mikrobiális kórokozók (baktériumok, gombák) feltételezett szerepét e kórképek kialakításában és terjesztésében. A legmeglepőbb megfigyelés: a mikrobiális fertőzéseket (mindig) kísérő gyulladásos folyamat és a szokásos immunválasz teljesen hiányzott. Nem volt magyarázat továbbá a feltételezett kórokozó rendkívüli, az ismert mikroorganizmusok ellenállóképességét messze felülmúló “szívósságára" sem. Mivel a Gajdusek-féle lassú vírust sem sikerült még azonosítani, ezek a nyitott kérdések a téma megszállott kutatóit arra ösztönözték, hogy az egyre korszerűbb biológiai és kémiai analitikai módszerek bevetésével tovább keressék a fertőző szivacsos agysorvadás rejtőzködő kórokozóját.

Út a Nobel-díjig
A legrégebben ismert prionbetegséget, a juhok súrlókórját (scrapie) tanulmányozó francia kutatók (Cuillé és Chelle) már a század első felében rávilágítottak e betegségeknek és kórokozójának néhány rendkívül érdekes jellemzőjére. A kísérleti állatokba való sikeres átoltás, a szokatlanul hosszú (években mérhető) lappangási idő és a hagyományos sterilizálószerekkel végzett fertőtlenítés teljes eredménytelensége mind-mind arra utaltak, hogy itt egy nagyon ellenálló, új típusú kórokozóval áll szemben a tudomány.

Miután az ultraibolya-sugárzás sem csökkentette számottevően a beteg állatok agyából készült kivonat fertőzőképességét, a 60-as évek közepén brit kutatók: T. Alper, majd J. S. Griffith vetették fel először annak lehetőségét, hogy a kórokozó esetleg csupán deformált fehérjékből épül fel.

Stanley B. Prusiner, a san francisco-i Kalifornia Egyetem orvos-biokémikusa volt az a tudós, aki a korábbi szakirodalmi adatokat, valamint a saját laboratóriumában - a kísérleti állatokba átoltott scapie kórokozójának izolálása, biokémiai tisztítása és elemzése során - született eredményeket rendszerré összegyúrva megalkotta a prionelméletet.  Az akkori tudományos életet szinte sokkolta a Science című tekintélyes szaklapban 1982-ben közzétett, meglehetősen provokatív című cikke: “Egy új fehérjetermészetű fertőző részecske okozza a súrlókórt." A feltételezett kórokozónak is ő a névadója: a prion a 'proteinaceous infectious particle' (fehérjeszerű fertőző részecske) vagy közérthetőbben a 'protein only' (csak fehérje) angol kifejezésekből képzett mozaikszó. A Prusiner által sugallt elképzelés, miszerint egy kórokozó felépülhet csupán fehérjéből is és saját nukleinsav nélkül képes információ hordozására és átadására, valamint önmaga reprodukálására, az aktuális biológiai dogmákat alapjaiban ingatta meg.

Prusiner és csapata azonban 19985-86-ban újabb meglepő és jelentős kutatási eredményekkel támasztotta alá hipotézisét, csattanós választ adva “a kórokozó fehérje" elméletet mereven elutasítóknak. Kimutatták ugyanis, hogy a különböző állati és emberi szivacsos agysorvadással járó betegségekből izolált fertőző részecskék közös komponense egy olyan kórosan elváltozott fehérje, amelynek normális változata minden addig vizsgált emlős faj sejtjeiben (legnagyobb mennyiségben az idegsejtekben) megtalálható. A san franciscói laboratóriumban B. Oesch és munkatársai korszerű molekuláris genetikai módszerekkel azonosították a prionok után prionproteinnek  (PrP) keresztelt fehérje génjét, amely az emberben a 20. kromoszóma rövid karján található.

Ez a felfedezés és a biotechnológia fejlődése tette lehetővé, hogy Prusinerék és nyomukban a világ vezető prionkutató laboratóriumai genetikailag manipulált állatokon (úgynevezett transzgénikus egereken) kísérletek tucatját végezzék el. Tették ezt annak érdekében, hogy minél több információt szerezzenek: a priongénnek és termékének, a prionfehérjének a betegség kialakulásában, a tömeges sejtpusztulásban és a kóros prionfehérjék reprodukciójában (megsokszorozódásában) játszott szerepéről, valamint az örökletes formák és az esetleges hajlamosító tényezők molekuláris genetikai hátteréről.

Többek között ezeknek a kísérleteknek az eredményei tették lehetővé a prionoknak a gazdaszervezetben - idegen (exogen) eredetű nukleinsav közreműködése nélkül - történő szaporodását megmagyarázó, úgynevezett “heterodimer" elmélet megalkotását is, amely szintén Prusiner nevéhez fűződik. Ezen elképzelés szerint a külvilágból a szervezetbe bekerülő kóros prionfehérjék (PrPres) az idegrendszerbe jutva szoros kontaktusba lépnek az idegsejtek felszínén található egészséges prionfehérjékkel (PrPsen) - kialakulnak a PrPres-PRPsen (hetero)dimerek -, és ma még pontosan nem ismert módon elrontják, saját képükre formálják azok térszerkezetét. A folyamatban tehát a megtámadott sejt saját egészséges fehérjéi játszák a szubsztrát (átalakítandó molekula) szerepét, az idegen (fertőző) prionfehérjék pedig a templátok (mintamolekulák), és egyúttal betöltik e kóros átalakulás katalizátorának funkcióját is. Mivel az átalakulás során jelentősen csökken az egészséges prionfehérjék száma a neuronok felszínén, a sejtek e hiányt a normális prionfehérjék szintézisének fokozásával próbálják meg ellensúlyozni. Ezzel azonban beindul egy autokatalitikus láncreakció, amely újabb és újabb “áldozatokat" szolgáltat e kóros átalakítás számára. A kör bezárult, a sejt menthetetlenül halad a pusztulás felé, miközben tömegesen termeli saját “gyilkosait". A betegség kialakulásához tehát nélkülözhetetlen az egészséges prionfehérjék termelése (3. ábra).

3. ábra. A sejtek kóros prionfehérjével (PrPres) történő fertőzésének modellje. A szervezetbe bekerült (pl. táplálék útján) proteázrezisztens kóros prionfehérjék az idegszövetbe jutva - egy speciális molekularészük segítségével - az idegsejtek membránjához rögzülnek. A sejtfelszínene és/vagy apró sejthártya-betüremkedésekben és vezikulumokban találkoznak a szintén ott horgonyzó, a sejt által termelt egészséges, normális szerkezetű, proteázszenzitív (PrPsen) “testvéreikkel". A kóros PrPresmolekulák - ma még pontosan nem ismert módon - átalakítják, “saját képükre formálják" a PrPsen molekulákat. A degenerált térszerkezetű, aggregációra hajlamos prionfehérje-molekulák leválva a sejtfelszínről ún. “scrapie asszociált fibrillumok" (SAF) tömegéből álló hatalmas gócokat (amyloid góc) képezhetnek. A másik lehetőség, hogy a normális és kóros fehérjék együttesen bekebeleződnek (endocitózis) a sejtbe, és sejthártyával határolt vezikulumokban zajlik le az említett átalakulás. Miután a PrPres molekulák a fehérjebontó enzimeknek ellenállnak, a lizoszómák telítődnek a kóros prionfehérjékkel, majd beltartalmukat - a sejthártyával való összeolvadásuk, vagy a sejt pusztulása után - a sejtközötti térbe ürítik, biztosítva ezzel a fertőző prionok utánpótlását és sejtről sejtre történő terjedését

Annak bizonyítására, hogy ez valóban így van, a kutatók szintén a génsebészeti úton manipulált egereket hívták “segítségül". Prusinerékkel párhuzamosan, C. Weissmann (Budapesten született tudós) zürichi laboratóriumában 1992-93-ban olyan egereket “állított elő", amelyek genetikai állományából embrionális korban kivágta a priongént. Az ilyen, úgynevezett PrP null-mutáns (PrP0/0) egerek egyáltalán nem termelnek prionfehérjét. Amennyiben a prionhipotézis és a hetereodimer-elmélet igaz, akkor ezek az egerek nem fertőzhetők kóros prionfehérjével, hiszen nincs szubsztrátja a PrPsen-PrPres átalakulásnak. A kísérletek fényesen igazolták Prusinert: a PrP0/0 egerek valóban nem reagáltak a prionfertőzésre s 6-900 nap után végelgyengülésben pusztultak el. A kórszövettani vizsgálatok semmiféle, a prionbetegségre utaló patológiás elváltozás jelét nem mutatták, és a PrPres kimutatására irányuló biokémiai és immucitokémiai vizsgálatok eredménye is negatív volt.

A proteáz szenzitív prionfehérje (PePsen) proteáz rezisztenssé (PrPres) történő átalakítását azóta kémcsőben, azaz sejtmentes közegben, mesterséges körülmények között is reprodukálták (B. Caughey és munkatársai).

A prionelmélet alátámasztható legújabb eredmények éppen Prusiner Nobel-díjának bejelentését közvetlenül megelőzően, 1997 októberében láttak napvilágot. Megszületett a válasz arra a - laikusokat és a szakmai közvéleményt is leginkább foglalkoztató - kérdésre, hogy vajon az állatok prionbetegsége (a szarvasmarha szivacsos agysorvadása, a súrlókór) veszélyezteti-e az emberi fajt, azaz átterjedhet-e az emberre is. Ez a válasz - sajnos - igen! Miután embereken végzett kísérletekre nincs mód, így itt is a génmanipulációt vette igénybe a tudomány. Brit kutatók, J. Collinge és munkatársai olyan kísérleti egereket próbáltak beteg szarvasmarhák szivacsosagyvelő-kivonatával fertőzni, amelyek a saját priongénjük helyett az emberit hordozták. Ezek az állatok tehát a prionfehérje tekintetében emberként kezelendők, hiszen szervezetükben csakis a humán prionfehérje szintézise zajlik.

Ma már tudjuk, hogy - saját (egér) prionfehérjét termelő fajtársaiknál lényegesen hosszabb lappangási idővel ugyan, de - ezek az állatok is megbetegednek, a szarvasmarha prionbetegségéhez hasonló klinikai, patológiai és molekuláris sejtbiológiai jellemzők kíséretében.

De mit is kell tudnunk a szarvasmarhák szivacsos agysorvadásáról, a BSE-ről?

Az angliai marhavész
A szarvasmarhák prionbetegségének, a BSE-nek (Bovine Spongiform Encephalopathy = szarvasmarha szivacsos agysorvadása), vagy - helytelen, de köznyelvben elterjedt, népszerűbb nevén a “kergemarhakór"-nak (mad cow disease) a megjelenéséig a világ nem igen foglalkozott a prionbetegségekkel. A magyarázat elsősorban az emberi prionfertőzések rendkívül alacsony előfordulási arányában keresendő: 1 millió ember között évente 1-2 új megbetegedést regisztráltak. MÉg a kuru is - bár szó szerint megtizedelte Pápua Új-Guinea őslakosságát - az egész emberi populációt tekintve jelentéktelen, elszigetelt járvány marad, s legfeljebb a rituális kannibalizmus “egzotikus" volta miatt keltett egy kicsit nagyobb feltűnést. A BSE azonban - a tömeges állatpusztulás és a 3 évnél idősebb állatok (többmilliós nagyságrendű) megsemmisítésének elrendelése miatt - ma már a brit szarvasmarhák “exodusának" tekinthető. A történet 1985-ben kezdődött, amikor az első 17 állat megbetegedését jelentették az angol állat-egészségügyi hatóságok. A különös idegrendszeri tüneteket mutató állatokban a járványtani és patológiai vizsgálatok során semmilyen ismert kórokozó jelenlétét sem sikerült kimutatni, ugyanakkor feltűnő volt a - juhok súrlókórjánál megfigyeltekhez nagyon hasonló - kiterjedt szivacsos degenerációk megjelenése az agy különböző régióiban. Ekkor még nem gyanakodtak az egész szigetországra kiterjedő járványra, az esetek száma azonban 1988-tól exponenciálisan emelkedni kezdett, s a megbetegedett állatok kivételével elpusztultak. Nagy-Britanniában a járvány 1991-92-ben tetőzött, évi 40 ezer állat elhullásával, és 1997 végéig közel 170 ezer szarvasmarha pusztulását okozta. Ennél azonban jóval többre, mintegy 1 millióra becsülik a fertőzött, de a hosszú lappangási idő miatt még a betegség klinikai tüneteinek megjelenése előtt (2-3 éves korban) levágott állatok számát. Ezek azok a fertőzött állatok, amelyeknek a húsa a 80-as években tömegesen bejuthatott az emberi táplálékláncba, illetve az egyéb állati részekből készült termékekbe (kenőcsök, zselatinkapszulák stb.). A 80-as évek végére az is kiderült, hogy a szarvasmarhák szivacsos agysorvadása járványszerű méreteket öltő elterjedését paradox módon maga az ember és a technológia fejlődése okozta, tehát nem egy “természetes" úton fertőző betegségről van szó. Már korábban is általánosan alkalmazták azt a módszert, hogy az elhullott állatok, így pl. a surlókóros juhok tetemét - fehérjedúsítás céljából - bedolgozták a kérődzők takarmányába, egyfajta kannibalizmusra késztetve ezeket az állatokat. A baj akkor történt, amikor a fehérjetartalom minél teljesebb megőrzése érdekében megváltoztatták e tápok előállításának technológiáját: a szerves oldószerek és a hőkezelés helyett a faggyú kivonására hideg-préseléses módzsert alkalmaztak. A scrapie, a juhok súrlókórja köztudottan rendkívül ellenálló kórokozója, az enyhébb hőkezelésnek és a számára védő szerepűnek bizonyuló magasabb zsírtartalomnak “köszönhetően", megőrizte fertőzőképességét, és az ily módon crapie-prionnal “dúsított" takarmány immár ezrével veszélyeztette a szarvasmarhákat is. A fajspecifikus védőgátat áttörve így alakulhatott ki a súrlókór egy új, marhákra adaptálódott formája: a szarvasmarhák szivacsos agysorvadása, a BSE.

Ezt a feltevést támasztják alá azok a vizsgálatok, amelyek a BSE-ben elhullott állatokból izolált fertőző ágens mibenlétére, tulajdonságainak felderítésére irányultak. Kiderült, hogy a marhák szivacsos agysorvadásának kórokozója ugyanőúgy ellenáll a hőkezelésnek, enzimatikus emésztésnek és a hagyományos rögzítő és fertőtlenítőszereknek, mint a súrlókór ágense. Kísérleti állatokba (marha, birka, kecske, malac, nyérc, majom! és egér) a kórokozó BSE-fertőzött agykivonattal történt injekció vagy táplálás révén, hosszabb lappangási idővel ugyan, mint a súrlókór esetében, de szintén átvihető. A beteg állatok agyhomogenátumából készült legtisztább és legfertőzőképesebb koncetrátum elektronmikroszkópos analízise újabb meggyőző bizonyítékokkal szolgált: a súrlókóros juhok agyából izolált fibrilláris képletekhez (SAF=scapie asszociált fibrillumok) hasonló ultramikroszkópikus méretű, pálcikaszerű részecskéket sikerült azonosítani. E részecskék kémiai analízise pedig egyértelművé tette, hogy a szarvasmarhák e betegsége (a BSE) egy újabb tagja a prionbetegségek egyre bővülő családjának, hiszen a legfertőzőképesebbnek bizonyuló részecskék egyetlen azonosítható makromolekuláris összetevője a szarvasmarha kóros szerkezetű prionfehérje (PrPBSE).

Miután a BSE  más emlősfajra történő áttolhatóságát laboratóriumi körümények között bizonyították, a tudományos közvéleményt nem érte teljesen váratlanul, hogy a szarvasmarhák szivacsos agysorvadáshoz hasonló betegségek bukkantak fel egyes állatkerti kérődzőkben és ragadozókban. A kérődzőknél a már említett takarmány, a macskaféléknél pedig minden bizonnyal a BSE-priont koncentráltan tartalmazó marhabelsőségek (agy- és gerincvelő, valamint a nyirokszervek) fogyasztása okozhatta a fertőzést. A lakosság körében az igazi nyugtalanságot a házimacskák BSE-szerű prionbetegségének (FSE) 1990-es megjelenése váltotta ki. (1997 végéig közel 100 FSE esetet regisztráltak Nagy-Britanniában, de a betegség már Skandináviában is felütötte a fejét.) Az említett esetek miatt egyre bizonytalanabb lábakon állt tehát az a - főként politikusok által hangoztatott, minden tudományos alapot nélkülöző - vélemény, hogy a szarvasmarhák szivacsos agysorvadása nem törheti át a fajok közötti védőfalat, tehát az emberekre sem lehet veszélyes.

2. táblázat. A szarvasmarha prionbetegség (BSE) elterjedése a világ országaiban.
(A táblázat összeállítása óta az érintett országok köre tovább bővült.)

A BSE veszélyét kezdetben még a brit állat- és humán egészségügyi hatóságok is erősen alábecsülték, és sajátos struccpolitikát folytatva állandó lépéshátrányban követték az eseményeket. Az agysorvadásnak azt a típusát csak 1988 júniusában sorolták a bejelentési kötelezettségű állatbetegségek körébe, amikor már havonta 500 állat pusztulását okozta a kór. Az elhullott állatok tetemének takarmányozási célra történő felhasználását tiltó rendelet szintén csak 1988-ban látott napvilágot. A BSE-gyanús állatok kényszervágását és megsemmisítését 1988 augusztusától alkalmazzák. Ennek az intézkedésnek a végrehajtását azonban megnehezítette az a tény, hogy (a mai napig) nincs megfelelő módszer a betegség korai diagnózisára. Ebben az időszakban az eladásra szánt élőállat-szállítmányokba számtalan fertőzött, de még tünetmentes jószág kerülhetett. A prionkontaminált takarmány nagy mennyiségű külföldi értékesítése mellett ez lehet a magyarázata annak, hogy a BSE-t “sikerült" Európa több országába, sőt Kanadába, Ománba és a Falkland-szigetekre is exportálni (2. táblázat). Az Európai Unió által is sűrgetett, egyre szigorodó intézkedések hatása 1993-tól vált érzékelhetővé: hogy évről évre jelentősen csökken a BSE-megbetegedések száma (4. ábra). Optimális esetben - bár a hosszú (átlagosan 3-8 éves) lappangási idő és a mintegy 10%-ra becsülhető maternális (anya-borjú) átvitel miatt még mindig heti 50-100 új megbetegedést regisztráltak - a járvány végleges lecsengése 2002 táján várható Nagy-Britanniában. A biztató fejleményeket azonban beárnyékolja az a most már tudományosan is igazolt szomorú tény, hogy a prionok számának biológiai szempontból a Homo sapiens, vagyis az ember is csak egy faj az emlős állatok között, s nem élvez abszolút védettséget a BSE-vel szemben. 1996-ban Angliában ugyanis felfedezték a Creutzfeldt-Jacob-betegség egy új, minden eddigitől eltérő változatát, amelyet egyes kutatók már akkor azzal gyanusítottak, hogy a BSE emberi megjelenési formája.

4. ábra. A szarvasmarha szivacsos agysorvadásban (BSE) megbetegedett állatok számának alakulása Nagy-Britanniában a járvány kezdetétől (1985-86) napjainkig. (A függőleges oszlopok havi bontásban adják meg a diagnosztizált esetek számát.)

Az emberi prionbetegségek
Az emberi prionbetegségeknek 1996-ig 4 fő típusát ismerte az orvostudomány. A már említett egzotikus és mára szerencsére “kiveszőben lévő"  kurut, az előfordulásukat tekintve kisebb jelentőségű örökletes formát: a Gerstmann-Straussler-Schinker-szindrómát (GSS) és a fatáli örökletes álmatlanságot (FFI=Fatal Familian Insomnia), valamint a legelterjedtebb emberi prionbetegséget, a Creutzfeldt-Jacob-betegséget. A hagyományos Creutzfeldt-Jacob-betegségeknek különböző altípusai lehetnek:

1. Örökletes Creutfeldt-Jacob-esetek (előfordulásuk 10-15%), amikor (a GSS-hez és az FFI-hez hasonlóan) a PrP-gén germinális mutációjának következményeként az utódok egy részében már eleve labilis, a kóros átalakulásra hajlamos prionfehérje (PrPmut) termelődik, és életkor előrehaladtával a kórós PrP felhalmozódása biztosan kiváltja a betegséget.

2. Iatrogén Creutzfeldt-Jacob esetek, melyek aránya ma már nem éri el az 5%-ot. Itt kimutathatóan az orvosi beavatkozás (CJD-s betegből származó szervek: agyhártya, szaruhártya átültetése, agyalapi mirigyből kivont hormonokkal történt kezelés, és nem megfelelően sterilizált sebészeti eszközök alkalmazása) révén került át a betegség egészségesekbe.

3. A sporadikus Creutfeldt-Jacob-betegség előfordulási aránya a legmagasabb, ez 80% körüli. Mivel ezeknél az eseteknél nem történt orvosi beavatkozás és a PrP-gén is normális, ma még nem tudunk megfelelő magyarázatot adni ezen altípusnak a kialakulására.

1996 márciusában sajnos egy új forgalommal, a variáns vagy új típusú Creutzfeldt-Jacob-betegséggel kell megismerkednie a világnak. Ekkor derült ki ugyanis, hogy a Creutzfeldt-Jacob-betegségek családja egy eddig ismeretlen altípussal “gazdagodott". Az angol egészségügyi hatóságok ekkor jelentették be, hogy 15 betegnél a Creutzfeldt-Jacob-betegség egy olyan új változatát fedezték fel, amely sok tekintetben különbözik a hagyományos esetektől. Az addig átlagosnak tekintett 55-65 éves korral szemben itt megdöbbentően alacsony életkorban (16-40 év) jelentkezett a betegség. Az elhunytak agyának szövetpatológiai képe szinte teljesen azonosnak mutatkozott a BSE-vel fertőzött majmok agyából készült metszetek morfológiájával, az új variáns Creutzfeldt-Jacob-betegségből (cCJD) izolált kóros pironfehérjék molekuláris jellemzői pedig leginkább a BSE-fertőzött állatok deformált PrP-jével azonosíthatóak.

A perdöntő bizonyítékot arra, hogy a BSE és a vCJD között ok-okozati összefüggés van, az előző fejezetben már említett transzgén egereken végzett kísérletek szolgáltatták. A humán priongént hordozó, és csak emberi prionfehérjét előállító egerek - átlag 600 napos lappangási idő után - megfetőződtek a BSE-prionnal. A vCJD-paciensek PrP-génjének molekuláris genetikai analízise arra is felhívta a figyelmet, hogy szükség van valamiféle hajlamosító tényezőre, amely fogékonnyá tette ezeket a személyeket a BSE-fertőzésre.

Kérdések és perspektívák a prionkutatásban
A BSE-járvány ugyan visszavonulóban van, és Prusiner professzor a prionelmélet megalkotásáért, valamint a prionbetegségek kutatása terén végzett kiemelkedő munkásságáért megkapta a tudósok számára elérhető legmagasabb tudományos elismerést, a Nobel-díjat, a szakterületen dolgozó kutatók és orvosok azonban továbbra sem ülhetnek ölbetett kézzel, de még témát sem kell változtatniuk. A prionbetegségek terén ugyanis számtalan alapvető kérdés vár még - hiteles kísérleti eredményekkel alátámasztott - tudományos igényű válaszra. Nem tudjuk például, hogy a táplálékkal bejutott kórokozó hogyan jut el (a vér-agygáton keresztül?) a központi idegrendszer sejtjeihez. A legújabb vizsgálatok a nyiroksejtek esetleges “közvetítő" szerepére hívják fel a figyelmet. A prionfertőzés kezdeti lépéseinek a felderítése; a fertőzőrészecske pontos kémiai összetételének a meghatározása, a megsokszorozódás részletes mechanizmusának és celluláris színterének a leírása, mind olyan feladat, amely a legkorszerűbb molekuláris biológiai, sejtbiológiai megközelítést igényli. Nyitott kérdés az egészséges prionfehérje sejttani funkciója is. A génmanipulált egerekkel végzett kísérletek a prionfehérjének az ingerületátvitelben játszott fontos, de nem nélkülözhetetlen szerepére hívják fel a figyelmet: a prionfehérjéket nem termelő egerek normálisan fejlődnek, de megváltozik a napszakos ritmusuk és alvászavarban szenvednek.
Ma még arra sem tudjuk a választ, hogy természetes körülmények között valóban elegendő-e kizárólag a kóros prionfehérjék “áldásos" közreműködése a sejtek saját, normális prionfehérjéinek a deformáláshoz vagy szükség van egy további, az idegsejtekben megtalálható (endogén) faktor(ok)ra is?

A terápiás lehetőségek felkutatáshoz, kidolgozásához szükséges annak kiderítése is, hogy miként okozzák a prionok a “gazdasejt" pusztulását? Saját - prionfertőzött sejttenyészeteken végzett - vizsgálataink a sejthártya áteresztőképességének a megváltoztatására, a sejten belüli kalcium-ion koncentráció ugrásszerű megemelkedésére, a sejtek energiaellátását biztosító mitokondriumok intenzív károsodására és az endoszóma-lizoszóma rendszer kórosan felfokozott aktivitására hívják fel a figyelmet. Ezen sejtkárosító hatások kivédése, megelőzése potenciális célpontokat kínál a betegség gyógyítására.

A terápiát azonban meg kell előznie a minél korábbi diagnózisnak. Ezen a téren reménytkeltőek azok az 1997 novemberében közölt kutatási eredmények, melyek szerint sikerült előállítani egy olyan ellenanyagot, ami rendkívül specifikusan, természetes (natív) körümények között ismeri fel a kóros prionfehérjéket. Így előbb-utóbb lehetőség nyílik arra, hogy a testfolyadékokból (vér, agygerincvelői folyadék) kimutatható legyen a kórokozó.

A molekuláris genetikai vizsgálatok térnyerése - az örökletes prionbetegségek genetikai hátterének egyre alaposabb feltárásán túl - segítséget nyújthat majd az esetleges hajlamosító tényezők felderítéséhez is.

A prionbetegségek kutatása során már eddig is számtalan olyan, a többi neurodegenerációs betegségre is érvényes eredmény született, amely közelebb vitt bennünket e betegségek alapfolyamatainak a megértéséhez. A fentiekben összefoglalt kérdések, rejtélyek tudományos megoldása döntő lépés lehet - a prionbetegségeken túl - az Alzheimer- és a Parkinson-kór gyógyítása felé vezető úton. Nem véletlenül mondták tehát az idei orvosi Nobel-díj odaítélésének indoklásakor: a fertőző szivacsos agysorvadás kutatás eddig két tudósnak, Carleton Gajduseknek és Stanley B. Prusinernek már meghozta a Nobel-díjat, de a témában még benne rejlik további Nobel-díjak lehetősége is.


Orvosi Nobel-díjak