1996-ban két, még ma is csak az ötvenes éveik derekán járó immunológus, a svájci Rolf Zinkernagel és az ausztrál Peter Doherty kapta az orvosi Nobel-díjat. A legmagasabb elismeréssel értékelt munka érdemi részét több mint húsz éve, 1973-1976 között végezték Ausztráliában, a canberrai John Curtis Orvostudományi Kutatóintézetben: PeterDoherty jelenleg Memphisben, Rolf Zinkernagel pedig Zürichben dolgozik. Húsz-egynéhány év elõtti felismerésük lényege az volt, hogy a nyiroksejtek egyik típusa, az ún. "T"-limfociták membránfelszínükön olyan specifikus, antigénfelrsmerõ receptorokat hordoznak, amelyek nemcsak az antigént (pl. egy vírust), hanem a vírussal fertõzött sejt genetikailag jellemzõ molekuláit, az ún. "hisztokompatibilitási" molekuláit is "látják". Ennek az a következménye, hogy a megfelelõ antigénreceptort hordozó T-limfocita csakis ezekkel, a gazdaszervezet genetikailag meghatározott molekuláival együtt képes reagálni az idegen (vírus) antigénre. Zinkernagel és Doherty ezzel bizonyította, hogy a sejtekkel (T-limfocitákkal) megvalósuló immunválasz ezen a szinten is alapvetõen más, mint a csak az antigént "látó" ellenanyagok antigénfelismerése.
A felfedezés korszakos jelentõségû volt és többek között lehetõvé tette azt, hogy ma már a védõoltások megtervezhetõk (sõt egyénileg optimalizálhatók) legyenek.
 

Peter C. Doherty	Rolf M. Zinkernagel

A szervezet immunrendszerének fõ feladata a külsõ (pl. fertõzõ mikrobák) és belsõ (pl. daganatsejtek) paraziták elleni eredményes védekezés. Az immunrendszer a szemezet biztonsága érdekében folyamatosan megkülönbözteti "saját" anyagait az "idegenekétõl" és szükség esetén az utóbbiakat megsemmisíti, semlegesíti. Az immunrendszer a saját antigéneket is felismeri, de ezekre "aktív nemet mond", más szóval tolerálja azokat. Az immunválasz során idõben elõször az antigén felismerésére, majd az immunrendszer specifikus és nem specifikus elemeinek aktivációjára, végül pedig az antigén eltávolítására kerül sor. A magasabb rendûek immunrendszere tehát "érzékelõ" és egyúttal "végrehajtó" szervrendszernek is tekinthetõ, amely számos, genetikailag alapvetõen meghatározott és finoman szabályozott sejtes és molekuláris mechanizmussal látja el feladatát.

A kétféle antigénfelismerõ rendszer

Specifikus antigénfelismerésre a limfociták, illetve ezek egyes termékei képesek. A limfociták elõalakjai az embrionális érés során a csontvelõbe kerülnek, majd a sokféleségüket biztosító molekuláris átalakulások után jutnak vagy közvetlenül (B-limfociták) a másodlagos immunszemekbe (pl. lépbe, nyirokcsomókba, bõrbe), vagy ezt az utat a csecsemõmirigyen át, jelentõs szûrési folyamatokat "elszenvedve" (T-limfociták) teszik meg. A B- és T-limfociták már csak a perifériás, másodlagos immunszervekben találkoznak az antigénekkel és aktivációjuk nyomán csak itt indul meg az immunválasz. Ennek elsõ lépése tehát az antigén (pl. fertõzõ ágens, daganatsejt) felismerése. Ezt mai tudásunk szerint a szervezet a két limfocitakészlettel (B és T) két eltérõ, de egymással együttmûködõ módon teszi meg. Az elsõ az antitestekkel (ellenanyagokkal) való felismerés, amelyek a csontvelõbõl a nyirokszervekbe jutó ún. "B-limfociták" felszínén is megtalálhatók, de nagy mennyiségben a testnedvekben a B-sejtekböl kialakuló "plazmasejtek" termelik (1/A ábra). A másik antigénspecibkus felismerõ rendszer a csontvelõbõl a csecsemõmirigybe jutó (és ott óriási szelekción átmenõ,  lásd késo"bb) T-limfocitákból ál. Ezek a sejtek is membránfelszínükön hordozzák a- és b-láncból álló antigénreceptoraikat (1/B ábra), az ún. T-sejt receptorokat (TCR). A T sejtek nagyobbik része ("T helper") szabályozási, kisebb része közvetlen citotoxicitási (T citotoxikus) feladatot lát el.

1. ábra. (A) Az ellenanyagok immunglobulinok, amelyek diszulfid-hidakkal kovalensen kapcsolt négyláncú molekulák. Az antigén specifikus kötésért felelõs régiók a két könnyû, illetve két nehéz lánc aminoterminálisain találhatók. Az ellenanyagok szolubilisan a testnedvekben és a B-limfociták membránján fordulnak elõ, ahol kiegészítõ láncokkal (Ig-a és Ig-b) együtt találhatók. (B) A T-sejt receptorok két, diszulfid-híddal kovalensen kapcsolt láncból állnak. A variábilis régiók a láncok aminoterminálisán találhatók, ezek felelõsek az antigén/peptid-MHC komplexhez való specifikus kapcsolódásért. A TCR láncok egy többláncú szerkezettel (CD3) együtt fordulnak elõ a T-sejteken. Funkciójuktól függõen a T-sejtek CD4 (T helper) vagy CD8 (T citotoxikus) fehérjeláncokat is hordoznak felszínükön
 

Tehát mind a B-, mind a T-limfocitákon antigénfelismerõ receptorok találhatók. Ma már jól tudjuk, hogy az antigénreceptorok sokfélesége elsõsorban a csontvelõben alakul ki, még az antigénnel való kölcsönhatás elõtt, az immunrendszer egyedfejlõdése során. Ennek eredményeképpen a T és B-sejtek "repertoire"-ja óriási számban áll rendelkezésre az egészséges szervezetben. A B-, illetve a T-limfociták felszínén lévõ antigénfelismerõ receptorok olyan nem antigénspecifikus molekulákkal is összefüggésben állnak a plazmamembránon, amelyek az antigénnel való aktiváció után létrejövõ sejten belüli jelképzési folyamatokban szerepelnek (B-sejteken ilyen az Ig-a és Ig-b lánc, T-limfocitákon az öt láncból álló CD3 komplex).

Amikor a két antigén-specifikus rendszer (tehát a B-limfociták/ellenanyagok és a T limfociták/TCR-ek) találkozik az antigénnel, ez, ha különbözõ módon is (lásd késóõb), de kiválasztja és aktiválja a specifikus antigénreceptorral rendelkezõ B- vagy/és T sejtet. A "kiválasztás" következménye az, hogy a megfelelõ specifikus antigénreceptort hordozó limfocita klón elszaporodik, és létrejön a kívánt immunválasz (2. ábra).

2. ábra. Az antigénnel való specifikus kölcsönhatás eredményeképpen a T- és B-limfocita repertoárokból az (adott antigénre) specifikus antigénreceptorral rendelkezõ limfociták aktiválódnak és osztódás révén felszaporodnak

Az antigénnel való aktiváció és a további immunológiai folyamatok során az antigénspecifikus sejt és molekula is szerepet kap. Így, a már említett sejtfelszíni struktúrákon kívül oldékony anyagok, az ún."citokinek"; illetve ezek helyi kombinációi látnak el nagyon lényeges szabályozó feladatokat. Az antigént hordozó sejtek, partikulumok eltávolításában a komplementrendszer és a fagociták játszanak nélkülözhetetlen szerepet. Egyre többet tudunk a daganatok elleni védekezésben fontos szerepet játszó ún. "természetes ölõ" (NK) sejtek és receptoraik mûködésérõl is.

Mi a legfontosabb különbség az ellenanyagokkal, illetve a T limfocitákkal történõ antigénfelismerésben?

Az ellenanyagok termeléséért felelõs B-limfociták és a sejtes ("sejt-közventett") immunitást hordozó T-sejtek eltérõen ismerik fel az antigéneket. Az antitestek (tehát a B-sejtek felszíni antigénreceptorai is) az eredeti antigén "natív" formáját: legtöbbször térszerkezetét, konformációját énékelik. Ez azt jelenti, hogy pl. a szervezetbe jutó baktérium falán található molekulák minden változás nélkül maguk az antigének, ezekhez közvetlenül kapcsolódhatnak a keringésben található ellenanyagok és ezzel segítik elõ a baktérium feloldását (komplementrendszer), illetve bekebelezését (fagocitasejtek), azaz eltávolítását.

A T-limfociták ezzel szemben egész más formában "veszik észre" az antigént. A speciális sejtek által feldarabolt és "bemutatott" peptideket ismerik fel, ezek aminosavsorrendjét "látják", méghozzá a bemutató sejt genetikailag meghatározott sejtfelszíni molekulái, a hisztokompatibilitási antigének kíséretében.

Más szóval, a T sejtek egy módosított ("saját nyelvükre lefordított") formában képesek csak az antigén felismerésére, ráadásul csak akkor, ha a peptidek mellett a hisztokompatibilitási antigének is jelen vannak.

A hisztokompatibilitási antigének

Már a szövet- és szervátültetések kezdetén felfigyeltek arra, hogy az azonos fajon belüli egyedek közötti átültetések annál sikeresebbek, minél közelebbi rokonok között történik a szövetek átvitele. Kiderült, hogy a sejtek felszínén nagy számban fordulnak elõ olyan fehérjék (alloantigének), amelyek az adott egyedre genetikailag nagymértékben jellemzõek. Ezeket a molekulákat nevezik "szövettûrési" (hisztokompatibilitási) antigéneknek. Legfontosabb csoportjuk a "fõ hisztokompatibilitási komplex" (major histocompatibility complex-MHC). Ennek két fõ osztálya van, az "I" és a "II" típusú MHC molekulák. Emberekben az MHC molekulákat HLA (humán leukocita antigén) antigéneknek nevezik. Az MHC molekulák két osztálya szerkezetében, szöveti eloszlásában és funkciójában egyaránt jelentõs eltéréseket mutat.

3. ábra. A fõ hisztokompatibilitási komplex (MHC) molekulának szerkezeti sémája. Az MHC I-molekulák (emberben HLA A, B, C) egy alloantigént hordozó a- és egy állandó szerkezetû b₂ mikroglobulin láncból állnak. Az MHCII-molekulák (emberben HLA=DR, DP DQ) felépítésében egy-egy alloantigént hordozó a- ésb-lánc vesz részt. Az MHC molekulák kodominánsan fejezõdnek ki a sejteken

Szerkezetileg (3. ábra) az MHC I molekulák (emberben HLA-A, B és C) két lánca közül csak az egyiken található olyan szakasz, amely genetíkaílag polimorf (alloantigén), a másik lánc (R2-mikroglobulin) minden emberben egyforma. Az MHC II molekulák (emberben HLA-DR, DP és DQ)
ezzel szemben két polimorf molekulából állnak. Populációs szinten az MHC-gének sokfélesége igen nagy, és minthogy ezek kodomináns gének, a kombinációk száma igen magas.

Szöveti eloszlásukban is jellegzetes a különbség, mert az MHC I-molekulák, ha mennyiségileg eltérõ mértékben is, de minden sejtmaggal rendelkezõ sejt felszínén megtalálhatók. Tehát pl. emberben minden magvas sejten kétféle (apai és anyai) HLA A, B és C molekula található. Az MHC II-molekulák génjei viszont csak néhány sejtben fejezõdnek ki, így pl. makrofágok, dendritikus sejtek, B-limfociták felszínén találhatók meg (elõbbiekben aktiváció után, B-sejtekben állandóan). Ezeken a sejteken tehát emberben két-két HLA A, B, C, DR, DP és DQ molekula is kimutatható. Az eltérõ szöveti eloszlásnak óriási biológiai jelentõsége van (lásd késõbb, az antigének bemutatásánál).

Funkciójuk tekintetében az MCH-molekuláknak két alapvetõ feladata említhetõ meg:

1. A csecsemõmirigyben (thymusban) eltöltött idõszakot csak azok a T-sejtek "élik túl", amelyek képesek az MCH-molekulák felismerésére. Más szóval pozitív értelemben kiszelektálódnak azok a T-sejtek, amelyek a thymus hámsejteken (is) kifejezõdõ MCH felismerésére képesek. Így tehát csak azok a T-sejtek kerülnek ki a perifériás nyirokszervekbe és a keringésbe, amelyek az MHC (méghozzá a saját MCH) felismerésére is képesek. Ennek megfelelõen az MHC-molekuláknak szûrõ szerepük van a T-sejtek érése során (4. ábra). (A thymusban ezt követõen egyéb szelekciós folyamatok is lejátszódnak, ekkor szabadul meg az immunrendszer pl. a saját antigériekre is "veszélyes" T sejtek egy részétõl.)

2. A sejtek által felvett antigének egy része peptidekre bomlik és az MHC-molekulákkal együtt jelenik meg a sejtek plazmamembránján. Ezt a folyamatot arctigénbemutatásnak nevezzük. Az antigénbemutatás két módon történik, bizonyos formáit minden sejt elvégzi (A), más esetben csak bizonyos sejtekben mutatható ki (B).

Az antigének feldolgozása és "bemutatása"

Minden magvas sejtben a sejt összes endogén molekulájának egy nagyon kicsi része kisméretû (9-10 aminosav hosszúságú) peptidekre bomlik, és az MHC I-molekulákkal együtt kikerül a sejtek felszínére. Amennyiben a sejt vírussal fertõzött vagy daganatsejtté vált, a vírus-, illetve tumorantigén peptidek is mégjelennek (MHC I-molekulákkal együtt) a sejt felszírién. Más szóval tehát a sejt mintegy "kirakatként" használja a membánját és MHC I-molekulákkal együtt azon reprezentatív módon megjeleníti mindazon fehérjemolekulák peptidjeit, amelyek az adott sejtben éppen akturálisan megtalálhatók. (A magvas sejtek antigénbemutatását az 5. ábra szemlélteti.)

A makrofágok, dendritikus sejtek és a B-sejtek képesek kívülrõl felvett (pl. bekebelezett) exogén antigének feldarabolására és kis részük peptidként (12-21 aminosav hosszúságú) való "tálalására" a sejt felszínén az MHC II-molekulákkal együtt. Más szóval a kívülrõl bekerült antigének peptidek formájában és MHC II-molekulák kíséretében újra megjelennek a membrán felszínén. (A "professzionális" antigénbemutató sejtek mûködését a 6. ábra szemlélteti.)
 

Mit "látnak" a T limfociták?

Szemben az ellenanyagokkal, ameiyek a natív, eredeti antigént ismerik fel, a T sejtek ab antigénreceptorai kizárólag* az MHC-molekulákkal együtt "prezentált" antigénpeptidekkel képesek kapcsolódni. Ez nem meglepõ, hiszen már a csecsemõmirigyben csakis az MHC-t is felismerõ TCR-rel rendelkezõ T-limfociták válogatódtak ki (azaz "menekültek" meg), tehát MHC-t fel nem ismerõ T-sejt nem is áll rendelkezésre a periférián.

Az MHC I-gyel együtt bemutatott "endogén" peptideket elsõsorban olyan T-sejtek ismerik fel; amelyek hatásukban citotoxikusak (többségük felszínén kimutatható a CD8 lánc, amely az MHC I-gyel való kapcsolódásban, valamint a jelátviteli folyamataiban is részt vesz). Természetesen az egészséges szervezetben, ha egy valódi "saját" endogén molekulából származik az MHC I-gyel együtt bemutatott peptid, az immunrendszer azt sajátként felismerve toleranciával reagál arra, tehát elmarad a károsodást elõidézõ immunreakció. Ha viszont vírusból vagy tumorantigénbõl ered a peptid, azt az egészséges immunrendszer citotoxikus T-sejtje azonnal "idegenként" ismeri fel és elpusztítja (7/A. ábra).

A folyamatnak tehát az a jelentõsége, hogy a szervezet így állandóan "tájékoztatja" a szükség esetén azonnal "intézkedõ" immunrendszert, hogy sejtjeiben vannak-e vírusok, illetve rosszindutatú daganatkezdemények.

Az MHC II-vel együtt felismert, exogén forrásból (pl. bakteriális) származó antigén peptidek a T helper sejtek aktivációját eredményezik, ezek a sejtek citokinek termelésével és számos egyéb módon szabályozzák a B-limfociták (antitestek termelés), a többi T-sejt és egyéb sejtek (pl. fagociták) mûködését (7/B ábra). A helper T-sejtek felszínén kimutatható a CD4 lánc, amely az MHC II-vel való kapcsolódásban és a jelátviteli folyamatokban is részt vesz.

Az antigénekbõl származó peptidek az MHC-molekuláknak éppen ahhoz a részeihez kapcsolódnak; amelyek genetikailag a legnagyobb változékonyságot (azaz a legnagyobb egyedi különbségeket) mutatják. Ennek a ténynek legalább két következménye van:

1. Érthetõvé vált például az, miért reagálnak egyes (genetikailag, így MHC-jükben is eltérõ) emberek jobban vagy rosszabbul ugyanazon antigénekre (pl. egy járvány során).

2. Megisrnerve az adott egyén MHC-típusát, nemcsak prognosztizálni lehet egy bizonyos antigénre való reaktivitását, hanem a megfelelõ peptid kiválasztásával (esetleg mesterséges elõállításával) egyedileg fokozni is lehet az immunreakció mértékét: Ennek a vakcináció sikere szempontjából óriási jelentõsége és perspektívája van, hiszen egy-egy vírus vagy akár daganat-antigén esetén az adott személyjellegzetes, egyedi MHC-molekuláit ismerve kiválasztható a legjobb, leghatásosabb immunválaszt provokáló peptid.

Zinkernagel és Doherty felfedezésének jelentõsége

Ez a két tudós ismerte fel elõször, hogy (szemben a B-sejtekkel, az ellenanyagokkal), a T-sejtek kettõs felismerést végeznek, és az anigéneket (ma már tudjuk, azok peptidjeit) a gazdaszervezet genetikailag nagyon szorosan meghatározott MHC-molekuláival együtt ismerik fel. Az akkori terminológiával élve ez a "MHC-restrikció", tehát az a korlátozás, hogy a T -ejtek az antigéneket csak a saját MHC-vel együtt képesek felismerni (hiszen a többi a csecsemõmirigyben már kiszelektálódott). A felismerésnek populációs genetikai jelentõsége is van, hiszen az egyedi MHC-mintázatok sokasága a populációban jelentõsen fokozza egy-egy fertõzésre való immunológiai válaszképesség valószínûségét és ezzel biztosítja a populáció (pl. emberi faj) túlélési esélyét pl. egy adott fertõzõ járvány kapcsán.

Ma, amikor a molekuláris géntechnológia hihetetlen és szinte korlátlan lehetõséget nyújt a peptidszintézisben is, a két Nobel-díjas tudós eredeti felismerésének a celluláris immunválasz mechanizmusának megismerése mellett a védõoltások egyre hatékonyabb formáinak kifejlesztésében is óriási gyakorlati jelentõsége van.

Rolf Zinkernagel és Peter Doherty immunológusok ma igen aktív tudományos munkájuk mellett fiatalokat nevelnek és a nemzetközi immunológiai társadalom kedvelt, szerény és segítõkész tagjai. Az idei orvosi Nobel-díjak, bár kissé talán hosszú "latenciával", de teljesen megérdemelt helyre kerültek.