IMMUNOLÓGIA

A kórokozók felismerésének és elpusztításának az az elõfeltétele, hogy a róluk szóló információk az immunsejtek között továbbterjedjenek. Az írás elsõ része – amely folyóiratunk novemberi számában jelent meg – a felismerésrõl és az információ terjedésének molekuláris szintû folyamatairól szólt. A második részben most azt mutatjuk be olvasóinknak, hogy az információ továbbítása hogyan szolgálja a gazdaszervezet védelmét és a kórokozó önvédelmét.

Amint arra a sorozat elsõ részében, a „Felismerés és jelátvitel” címû fejezetben már utaltunk, a limfociták érése a tímuszban, ill. a csontvelõben zajlik. Az érési folyamat eredményeképpen így olyan antigénfelismerõ receptorkészlet alakul ki, amely a természetben megtalálható valamennyi (nem-saját) struktúra felismerésére alkalmas. Ezt úgy kell elképzelnünk, mint egy körfolyamatot, amely azzal indul el, hogy a másodlagos nyirokszervekben (nyirokcsomókban, lépben) lévõ, átmenetileg ott „állomásozó” T- és B-sejtek útnak indulnak a nyirok-, majd a vérerekben – így gyakorlatilag mindenhova eljutnak a szervezetben –, majd ugyanezen az úton visszajutnak a nyirokszervekbe. Más szavakkal kifejezve: állandó õrszolgálatot teljesítenek. A nyiroksejtek e sajátos mûködését találóan „ellenõrzõ” (surveillance) funkciónak nevezték el. A kérdés természetesen az: hogyan találják meg az antigének a sejtek milliárdjai között azt a néhány (akár egyetlen) sejtet, amelynek membránján az adott antigén (patogén) valamelyik epitópjának (antigéndeterminánsának) felismerésére specializálódott antigénreceptor található.

  A könnyebb érthetõség kedvéért most nem tárgyaljuk az immunválasznak azt a részét, amelynek során az antigén feldolgozásra kerül, hanem abból a fázisból indulunk ki, amelyben az „emlékezõ”-(memória) sejteken már jelen van az antigének felismeréséhez szükséges „receptorkészlet”. Tudnunk kell azonban, hogy ez a „készlet” életünk során folyamatosan változik; azok a limfociták, amelyek nem találkoznak a nekik megfelelõ antigénnel, elpusztulnak, közben pedig folyamatosan újak képzõdnek, amelyek – miután átestek a már említett szelekciós folyamatokon – újabb és újabb specificitást reprezentáló sejtekkel „töltik fel” a készletet.

  Ahhoz, hogy egy antigén „feldolgozott” peptidként egy fõhisztokompatibilitási génkomplex termékével, azaz az MHC-molekulával komplexet alkotva megtalálja a megfelelõ receptorral rendelkezõ limfocitát, az antigént „bemutató” sejtnek és az antigénreceptort hordozó limfocitának állandó mozgásban kell lennie. Amint erre már utaltunk, a másodlagos nyirokszervek (a bõrön, a légutakon, a gyomor-béltraktuson át bejutó antigének esetében a nyirokcsomók, míg a vérbe kerülõk esetén a lép) azok a „találkozóhelyek”, ahol ezek a sejtek leginkább kapcsolatba kerülhetnek egymással (1. ábra). Hosszú idõn át sejtelmünk sem volt arról, hogyan jöhetnek létre olyan sejt-sejt érintkezések, amelynek során kiderül, hogy melyik sejt lehet partnere a másiknak. Ezért az elmúlt évtized egyik legjelentõsebb eredményének tekinthetjük azoknak a sejtmembránokon nagy számban megjelenõ molekuláknak a megismerését, amelyek egymás receptoraként, ill. ligandumaként viselkedve átmenetileg kapcsolatot tudnak létesíteni két, egymással véletlenszerûen találkozó sejt között. Ezek az ún. „adhéziós molekulák”, amelyek laza, reverzibilis kapcsolatot létesítenek két adott sejttel, alkalmat adva ezzel számukra az „ismerkedésre”. Folyamatos mozgásuk során tehát az adhéziós molekulák segítségével véletlenszerû érintkezés, átmeneti „összetapadás” alakul ki egyes sejtek között. Ha a sejtek nem hordozzák az antigént, ill. a nekik megfelelõ antigénreceptort, a kapcsolat valóban átmeneti: a sejtek szétválnak és mindegyik megy tovább a maga útján. Ha azonban az antigént prezentáló sejt (APC) egy olyan limfocitával találkozik, amelynek antigénreceptora specifikusan felismeri az APC felszínén lévõ MHC-peptidkomplexet, tartós kapcsolat alakul ki a két sejt között, a sejtek „beszélgetni” kezdenek („cross-talk”). Az így kialakuló információátadás a T-sejt példáján bemutatva röviden a következõ: (1) Az MHC-peptidkomplex fajlagos kölcsönhatásba kerül a T-sejt antigénfelismerõ receptorával. (2) A kölcsönhatás eredményeként az antigénreceptorok keresztkötésének következtében a T-sejt aktivációs jeleket kap (elsõ szignál) és a sejt mintegy „felkészül” a további aktivációs jelek fogadására. (3) Az aktivációs folyamatok hatással vannak a sejtek „beszélgetését” segítõ adhéziós molekulákra is: az azokban zajló térszerkezeti változások tartósabbá tehetik a sejtek kapcsolatát, illetve maguk is aktivációs jeleket továbbíthatnak a partnersejtek felé. (4) A sejtkölcsönhatás során egyfelõl további sejmembránstruktúrák között alakul ki (ligandum-receptor) kapcsolat, másfelõl az érintkezés folyamán az aktiválódó sejtek termékei (biológiailag aktív mediátor molekulák, ilyenek pl. a citokinek) ugyancsak jeleket továbbíthatnak a partnersejtek felé. Ezek a jelek (második szignál) elõsegíthetik vagy éppen gátolhatják az antigénspecifikus sejteket. (5) Az aktivációs eseménysorozat az immunsejtek osztódását (proliferáció) és differenciálódását eredményezi. Kialakul tehát az adott antigénre specifikus receptorokat hordozó effektorsejt-klón és megjelennek az antigénspecifikus, hosszú életû memóriasejtek. Ha viszont a sejtek kölcsönhatásakor gátló jelek keletkeznek, az aktivációs folyamat leáll (negatív visszacsatolás) vagy kialakul a sejt funkcionális „bénulása” (anergia), esetleg beindul a programozott sejthalál (apoptózis).

  Az antigénspecifikus sejtek aktivációja tehát az antigénreceptor (TCR vagy BCR (azaz T-sejt receptor vagy B-sejt receptor) közvetítésével indul meg, az aktiváció mértéke, hatásfoka, megszûnése pedig az ún. második jeleket közvetítõ receptorstruktúrák funkciójával függ össze. Ezeket a szabályozó jeleket közvetítõ molekulákat koreceptoroknak is nevezzük. A következõ fejezetben bemutatunk néhány olyan, a sejtek kölcsönhatásában szerepet játszó molekulát, amelyek ezeket a sejtkapcsolatokat lehetõvé teszik, és amelyek pozitív vagy negatív jelek továbbításával szabályozzák az immunsejtek funkcióját.

A kutatótevékenység természetébõl fakad, hogy az új felismerés nyomán meginduló vizsgálatok tömege rövid idõn belül „felderíti” a terepet, így az addig nem ismert jelenségek egész sorának értelmezésével kell megbirkóznia a kutatóknak. Az immunfolyamatok lényegének megértésébe is berobbantak a sejtkapcsolatokat molekuláris szinten tisztázó adatok. Ennek köszönhetõen ma már a szó szoros értelmében partnermolekulák százait ismerjük, amelyek átmeneti sejtkölcsönhatások kialakításával lehetõvé teszik: a sejtek ismerkedését, a partnerkapcsolatok kialakítását, a fajlagos sejtkölcsönhatások létrejöttét, az aktivációs és/vagy gátló jelek továbbítását, a partnersejtek klonális szaporodását és differenciálódását és/vagy funkcionális tönkretételét, ill. pusztítását.

  Tudnunk kell azonban, hogy ugyanazok a molekulák, amelyek a már említett folyamatokban szerepet játszanak, segítik a sejteket abban is, hogy azok vándorlásuk során megtalálják átmeneti vagy tartós letelepedésük helyét („homing”, a sejtek – mint egy jól megcímzett postai küldemény – e molekulák révén jutnak el a nekik aktuálisan megfelelõ helyre). A partnermolekulák abban is segítenek, hogy a limfociták nagy tömegben hagyják el az érpályát s így eljussanak arra a színhelyre, ahol funkcionálisan éppen szükség van jelenlétükre (pl. a falósejtek a gyulladás területére).

  Jelentõségük tehát messze túlnõ az immunfolyamatokban játszott szerepükön. Minderrõl természetesen ebben az írásban nem eshet szó; itt csupán az immunfolyamatokban betöltött szerepüket illusztrálandó néhány „molekulatípust” mutatunk be.

  A CD4- és CD8-molekulák. Amint erre már a korábbiakban utaltunk, a T-sejtek antigénreceptora (TCR) csak egy MHC-molekulával komplexben lévõ antigén-eredetû peptidet ismer fel. Az azonban, hogy egy adott T-sejt MHC-I vagy MHC-II molekulával kerül-e kölcsönhatásba, attól függ, hogy a T-sejt az adhéziós molekulák közé sorolható CD4- vagy CD8-molekulát hordozza-e membránján. Ennek biológiai jelentõsége rendkívül nagy, mivel ez határozza meg, hogy az adott T-sejtnek milyen sejt a „beszélgetõ partnere”. A CD4-molekulák ugyanis csak a II, míg a CD8-molekulák csak az I-típusú MHC-molekulák nem-polimorf részéhez képesek kötõdni (lásd az elõzõ rész 8. ábráját). Mivel az MHC-II-molekulák elsõsorban az antigénbemutató sejteken találhatók, a CD4-molekulát hordozó segítõ (helper) T-sejtek ezekkel reagálnak és ezáltal kulcsszerepet játszanak az immunválasz folyamatának megindításában. A CD8-adhéziós molekulát felszínükön hordozó T-effektorsejtek partnersejtjei az I típusú MHC-terméket felszínükön kifejezõ magvas sejtek. Következésképpen a sejtközvetített immunválasz folyamatának végén ezek „célsejtek”-ként a citotoxikus T-sejtek áldozatául esnek. Az antigén fajlagos felismerése a TCR feladata, az antigén MHC-I komplexet hordozó sejttel való tartós „összetapadás” és ezáltal a célsejt elpusztításához szükséges egyik alapfeltétel biztosítása viszont a CD8-molekula jelenlététõl függ.

  A CD4 és CD8, valamint a megfelelõ MHC-molekulák kölcsönhatása azonban nem csupán a sejtek közötti kapcsolat passzív stabilizálását szolgálja. Ezek az adhéziós molekulák ugyanis egy protein tirozin kináz (PTK) molekulával kapcsolódnak, amelynek segítségével részt vesznek a sejmembrántól a sejtmag felé történõ jeltovábbításban is.

  A CD4 és CD8 tehát olyan molekulákat reprezentálnak, amelyek behatárolják, hogy milyen sejtek között alakulhat ki olyan tartós kapcsolat, amely a sejtek közötti kommunikációt lehetõvé teszi.

  A CD4 és CD8 szerkezetüket tekintve az Ig-szuperfamiliába tartoznak, de rajtuk kívül más, ugyancsak ebbe a molekulacsaládba tartozó adhéziós molekula is ismert. Hasonló sejtösszekapcsoló funkciót azonban eltérõ szerkezeti sajátságú molekulák is betöltenek. Ilyenek az integrinek, amelyek sejtek közötti kapcsolatokat, valamint a sejtek és az extracelluláris matrix közötti kölcsönhatásokat hoznak létre. A sejtmembránhoz kötött integrinek sejten kívül elhelyezkedõ részén kötõhely található, amely bizonyos aminosavsorrendet tartalmazó ligandumokat köt, a citoplazmába nyúló részük pedig a citoszkeletális komponensekkel kerül kölcsönhatásba. Az adhéziós molekulák a limfociták „homing”-jában fontos szerepet játszó, más sejtek membránján szénhidrát komponenseket felismerõ szelektinek is.

Az antigénreceptorok funkciója, mint láttuk, a fajlagos antigénfelismerés és az elsõ (aktivációs) jel továbbítása. Járulékos (adhéziós) molekulák egész sora biztosítja azt, hogy a sejtek milliárdjai közül az antigén „kiválaszthassa” a neki megfelelõ receptort hordozó limfocitát. Az egymásra talált sejtek között az adhéziós molekulák közvetítésével kialakuló nem-fajlagos, és az antigénreceptorok útján létrejövõ fajlagos kölcsönhatás az elõfeltétele az egymással tartósabban érintkezõ sejtek közötti „beszélgetésnek”, információcserének. A beszélgetés „tartalmát”, vagyis azt, hogy az antigénrõl szóló információra hogyan reagál a B- és/vagy T-limfocita, az szabja meg, hogy az adott sejt membránján található receptorok közül melyek kapcsolódnak még be a folyamatba, mely receptorok közvetítenek „második szignált” a sejt felé. Ebben a fázisban tehát a receptorok beszélgetnek egymással, és a receptorok közötti kommunikáció dönti azt el, hogy az antigén-antigénreceptor kölcsönhatása révén aktiválódott sejt funkciója hogyan alakul. Ezekre a receptorok közötti kapcsolatokra csak az utóbbi években derült fény, s egyelõre keveset ismerünk még közülük. Ez is oka annak, hogy a rendelkezésre álló keretek között ezzel a kérdéssel részleteiben nem foglalkozhatunk. Példaképpen a receptorok közötti beszélgetés két típusát mutatjuk be, amelyek egyúttal arra is alkalmasak, hogy ismertessünk néhány fontosabb, a receptorok által közvetített jelátviteli molekuláris mechanizmust.

  A receptorok közötti „beszélgetõ” kapcsolat kialakulása. A sejtmembránon elhelyezkedõ sokféle és igen nagy számú receptor között a kapcsolat úgy jöhet létre, hogy egy olyan ligandum, amelyen két (vagy több) különbözõ receptorhoz is kapcsolódni tudó molekularész van, egyidejûleg kötõdik hozzájuk. Így a ligandum mintegy hidat képez két különbözõ funkciót közvetítõ receptor között, azokat összekapcsolja, és a különbözõ funkciójú receptorok által közvetített jelek kölcsönhatása módosítja az egyes receptorok által kiváltott jelátviteli mechanizmusokat. A receptorok ilyen összekapcsolásának, „beszélgetésének” tanulmányozására kísérletesen jó lehetõséget biztosítanak a receptor-specifikus ellenanyagok, amelyek a természetes ligandumot helyettesítve célzottan kapcsolódnak a kiválasztott receptorokhoz. Ezt követõen egy, a receptorokhoz kötõdött ellenanyagokat felismerõ antitesttel azok aggregációja idézhetõ elõ. Így a kutatónak (megfelelõ ellenanyagok birtokában) módjában áll izolált sejteken tetszés szerint kiválasztott receptorokat összekapcsolni, beszélgetésre kényszeríteni és a receptor-receptor kölcsönhatás következményeit tanulmányozni. Természetes körülmények között ez másként zajlik, ezt kívánjuk a B-sejtek és az immunkomplexek kölcsönhatásának példáján bemutatni.

  A humorális immunválasz során antigénspecifikus ellenanyagok képzõdnek, amelyek az antigénnel kapcsolódva ún. immunkomplexeket (antigén-ellenanyag-komplexeket) alkotnak. A komplexben lévõ ellenanyag aktiválhatja a komplementrendszert, amelynek egyes komponensei kovalens módon a komplexhez kötõdnek, és így még nagyobb méretû molekulahalmazok (antigén-ellenanyag-komplement-komplexek) alakulnak ki (lásd: Erdei Anna: „A komplementrendszer” címû írását folyóiratunk 1992. 11. számában). A komplex mérete és a komponensek kapcsolódásának jellege miatt mindegyik összetevõnek található olyan, a komplex felületén elhelyezkedõ része, amely a megfelelõ sejtfelszíni receptorhoz kapcsolódhat. Így a komplexben lévõ antigén szabad epitópja a B-sejtek antigénreceptorához (BCR), az IgG-ellenanyagmolekula ún. Fc-része ugyanazon a B-sejten az Fc-receptorhoz, a C3-komplement megfelelõ része pedig a B-sejt felszínén ugyancsak jelenlévõ C3-receptorhoz kötõdhet. Ha ezek közül legalább kettõ egyidejûleg reagál a megfelelõ receptorral, akkor a komplex összekapcsolja õket, és ezáltal megindítja közöttük a „párbeszédet”. Amint ezt látni fogjuk, a receptorok ilyen kölcsönhatása (angol kifejezéssel: co-crosslinking) más irányba terelheti a receptorok által kiváltott, ill. közvetített jelátviteli folyamato(ka)t. A humorális immunválasz effektor szakaszában képzõdõ immunkomplexek tehát befolyásolják a B-sejtek mûködését, és ezáltal az ellenanyag-termelés legfontosabb szabályozó tényezõi közé sorolhatók.

  A CD21/CD19/CD81-komplex. A B-sejtek membránján található ez a három molekula, amelyek egymással kölcsönhatásban befolyásolják a sejt funkcióját (2. ábra). A CD21 a komplementrendszer aktiválódása alkalmával képzõdõ C3b-komponens receptora (CR2), amely – hasonlóan sok más receptorhoz – felismeri és megköti ugyan a ligandumot, de jelátvitelre a molekula citoplazmatikus szakasza nem alkalmas. Ez utóbbi funkciót a vele szoros kapcsolatban álló CD19-molekula látja el, amelynek citoplazmatikus doménje potenciális foszforilációs helyeket tartalmaz. A jelátvivõ funkciót tehát a CD21-hez asszociált CD19, valamint az ehhez szorosan kapcsolódó CD81 látják el. A CD21 és ligandumának kapcsolódása önmagában nem aktiválja a B-sejtet. Ha azonban a B-sejt a BCR útján aktiválódik és közben a BCR és CD21 között kölcsönhatás alakul ki, a CD21/CD19/CD81-komplex útján közvetített jelek jelentõs mértékben növelik a BCR közvetítette jelek hatásfokát. A CD21/CD19/CD81-komplex tehát a B-sejt aktivációt pozitív irányban befolyásoló koreceptor. Régóta ismeretes, hogy a komplementrendszernek szerepe van az ellenanyag-termelés szabályozásában. Az, hogy a C3b-komponens hídképzõ funkciót tölt be a BCR és CD21 között (jelentõs részben magyar kutatók munkássága nyomán), továbbá az, hogy a CD21/CD19/CD81-komplex pozitív koreceptor, csak az utóbbi években tisztázódott.
 

2. ábra. A CD21/CDl9/CD81-komplex és a BCR kölcsönhatása	3. ábra. A BCR-közvetített B-sejt aktiválás reakcióútjai  (fontosabb rövidítések a szövegben)

  A BCR-által kiváltott B-sejt aktiválás Fc-receptor függõ gátlása. Amint láttuk, az antigénreceptor és antigén kölcsönhatása a B-sejtek membránján a sejt fajlagos aktiválásához szükséges elsõ jelet, azaz az egymáshoz kapcsolódó és egymástól függõ jelátviteli folyamatok egész sorát indítja el (3. ábra). Az antigénfelismerõ egységek keresztkötését követõen PTK-ok aktiválódnak, melyek foszforilálják a BCR-komplex egységeinek ITAM-ait, és ezek további kinázok SH2-doménjeivel való reakció révén újabb jelátvivõ molekulákat kapcsolnak a folyamatba. Ezek az események legalább három jelátviteli mechanizmus felé nyitnak utat.

  1. A foszfatidilinozitol specifikus foszfolipáz C (PLC) aktivációja. A PLCg a foszfatidilinozitolt (PtdIns 4,5P2) diacilglicerolra (DAG) és inozitoltrifoszfátra (IP3) hasítja. A DAG szerin/treonin-kinázokat (PKC) aktivál, ezáltal elõsegíti a sejtmagban a transzkripciót aktiváló faktorok foszforilációját. Az IP3 Ca²⁺ raktárakból kalciumot szabadít fel, ami Ca²⁺-függõ enzimek aktiválódását segíti elõ.

  2. A p21^ras G-fehérje aktivációja. A BCR-aggregációja kiváltja egy GTP-kötõ fehérje, a p21^ras aktiválódását és ezzel utat nyit a sejtmag korai aktiválódási génjeinek expressziójához szükséges események felé.

  3. PI3-kináz aktivációja. Ez 3-P foszfatidilinozitol származékok képzõdését váltja ki és ugyancsak szerin/treonin- kinázok aktiválódásához vezet.

  A BCR közvetítésével kiváltott folyamatok tehát különbözõ jelátvivõ utak aktiválása révén jutnak el a sejtmagba, és végül növelik a B-sejtek klonális szaporodásához és az effektor-sejtté történõ differenciálódásához szükséges gének expresszióját. Ahhoz azonban, hogy ez bekövetkezzék – és ezt ismételten hangsúlyozzuk – más receptorok útján közvetített „második” jelre is szükség van. Amint láttuk, a CD21 útján, a komplementrendszer felõl érkezõ stimulusok jelentõs mértékben fokozzák a B-sejt aktiváció hatásfokát. (Hasonlóan pozitív hatású jeleket más B-sejt receptorok is közvetítenek.)

  Régóta ismert viszont, hogy az IgG-antitestek az ellenanyagok képzõdését gátolják, továbbá az is, hogy ezt a gátlást csak „ép” IgG-molekula válthatja ki. Ha az IgG-molekula enzimatikus hasítás eredményeképpen elveszíti a C-terminális ún. Fc részét, elvész ellenanyag-termelést gátló hatása is. Miután kiderült, hogy számos sejt, közöttük a B-sejtek membránján az ellenanyagok Fc-részén nagy specificitással kötõ, ún. Fc-receptorok (FcR) találhatók, az ellenanyag-termelés Fc-függõ gátlásának tanulmányozása során ezekre a receptorokra terelõdött a figyelem. Napjainkra nemcsak a gátlást kiváltó folyamatokat sikerült tisztázni, hanem ennek kapcsán egy olyan molekuláris mechanizmusra is fény derült, amelynek jelentõsége messze túllép az ellenanyag-termelés szabályozásának határain. Ennek megismertetéséhez azonban röviden az IgG-molekulákat kötõ FcR-okról (FcgR) is szólnunk kell.
 
 

4. ábra. Az Fcg-receptorok szerkezete

  Az FcgR-ok. Szerkezetüket tekintve az Ig-szuperfamiliába tartozó FcgR-oknak három osztályát ismerjük: FcgRI, FcgRII és FcgRIII (4. ábra). Az FcgRI-nek három extracelluláris doménje van, és a MIRR-receptorcsaládba tartozik, mert a molekulához ITAM-ot tartalmazó g-lánc dimer kapcsolódik. Háromféle, szerkezetében egymástól csak kicsit eltérõ FcgRII (ún. izoforma) ismert. Jelentõs különbség a többi FcgR-hoz képest, hogy az FcgRIIb1- és b2-izoformák citoplazmatikus szakaszán nem ITAM, hanem a gátló funkciót közvetítõ ITIM található. Az FcgRIII-molekulák transzmembrán formáihoz is különféle jelátvivõ láncok kapcsolódnak. (A neutrofil granulocitákon kifejezõdõ FcgRIIIb jellegzetessége, hogy foszfatidil-inozitol horgonnyal kapcsolódik a membránhoz.) Az FcgR-ok számos sejtféleségen megtalálhatók (monocita, makrofág, neutrofil granulocita, vérlemezke, placenta endotél, NK-sejt, T- és B-sejt), általában effektorfunkciókat (fagocitózist, sejtpusztító folyamatokat) közvetítenek. Lényeges kivételt jelent a B-sejteken kifejezõdõ FcgRIIb, amelynek B-sejt funkciót gátló, ezáltal ellenanyag-temelést szabályozó funkciója van.

  Az elmúlt években – különösen, amióta megtudtuk, hogy a B-sejteken megjelenõ FcgRIIb nem az aktiváló ITAM, hanem a gátló hatást kiváltó ITIM-motívumot hordozza –, néhány kutatócsoport (közöttük a miénk is) nagy intenzitással vizsgálta: hogyan téríti el a BCR felõl meginduló aktivációs eseménysorozatot az FcgRIIb bekapcsolódása olyan irányba, hogy a B-sejt aktiváció csökken, mivel az ellenanyag-termelést kiváltó jeleket gátló szignálok váltják fel. Kiderült, hogy az ITAM-ot tartalmazó BCR-komplex „önindító” szerepét az ITIM-et hordozó FcgRIIb „fék” funkciója ellensúlyozza. Megismerhettünk egy „negatív visszacsatolási” mechanizmust is, amelynek biológiai lényege és értelme már régóta tudott, de a „miként”-rõl egészen napjainkig nem volt képünk. Azt tudtuk, hogy egy teljesen nyilvánvaló önszabályozás érvényesül az ellenanyag-termelés esetében is, amennyiben a termék (az ellenanyag) visszahat az aktivációs folyamatra és gátolva azt, idõben leállítja az egy ponton túl már feleslegessé váló antitesttermelést.

  Amint említettük, az immunválasz folyamán képzõdõ IgG-ellenanyagok és az azokhoz kötõdõ antigének immunkomplexeket alkotnak, amelyek ugyanazon B-sejt membránján egyidejûleg kötõdhetnek a BCR-hez és FcgRIIb-hez. A receptorok közötti kapcsolat (beszégetés) során az FcgRIIb ITIM-motívumának tirozinja foszforilálódik és az – a motívumot jellemzõ funkciónak megfelelõen – foszfatázokat köt és aktivál. Ezek a foszfatázok az Fc-receptorral való kölcsönhatás következtében a BCR útján foszforilálódott és aktiválódott jelátvivõ molekulák közelébe kerülnek, azokat defoszforilálják, következésképpen „megszakad” az a foszforiláción alapuló jelátvivõ eseménysorozat, amelynek végcélja a sejtmag. A „szabályozó mérkõzés” tehát az ITAM- és ITIM-motívumok, illetve a velük összefüggõ foszforilációs-defoszforilációs folyamatok között zajlik. A folyamat részleteit is sikerült tisztázni: a BCR és FcgRIIb összekapcsolódásakor az utóbbin foszforilálódó ITIM (P-ITIM) két különbözõ típusú foszfatázt képes megkötni és e kölcsönhatás eredményeként azokat aktiválni. Ezek az SHP (SH2 domént tartalmazó foszfatáz) és a SHIP (SH2 domént tartalmazó poliinozitol-foszfatáz). A foszfatázok különbözõ, a BCR által megindított aktivációs eseménysorozatban foszforilálódó jelátvivõ-molekulát defoszforilálnak. Közülük többet sikerült már (egyebek között saját vizsgálataink alapján) azonosítani, és igazolni, hogy az aktivációs eseménysorozatnak az az ága „szakad meg”, amely a p21^ras, ill. a PI3-kináz útján vezet a sejtmag irányába.

  Miért tartjuk ma kulcsfontosságúnak a két, egymáshoz nagyon hasonló, de mégis különbözõ motívum közötti „küzdelmet”? Azért, mert szinte napjainkban vált világossá, hogy ITAM–ITIM-motívumok jelenléte nem csak a B-sejtek privilégiuma.

Folytatás