Tompa Kálmán
2003 évi
élettani-orvostudományi Nobel-díj
Alapok és kutatói gyalogösvények
A Nobel-díj-testület 2003-ban az élettani-orvostudományi Nobel-díjat megosztva Paul C. Lauterburnek és Sir Peter Mansfieldnek ítélte a "mágneses rezonancián alapuló képalkotás"-t (elterjedt nevén MRI-t) érintő felfedezéseikért. Az indoklás összefoglalója az emberi belső szervek egzakt és roncsolásmentes képi megjelenítését áttörésnek minősíti az orvosi diagnosztika és kutatás terén.
Módszertani alapok
A Nobel-díjjal most elismert teljesítmény értékeléséhez, tekintettel annak összetett mivoltára, az átlagosnál több időt kell szentelnünk az alapok áttekintésére. A nukleáris mágneses rezonancia (NMR) - ennek egyik ága az MRI - a magfizikának, a kvantum-fizikának, a kondenzált anyagok fizikájának, továbbá, eszközeit valamint módszereit illetően a műszaki tudománynak a gyermeke. 1945-ben történt felfedezése óta a kutatás és gyakorlati alkalmazások számos területén bizonyította rendkívüli adottságait, amit eddig három Nobel-díj, egy a fizika (F. Bloch és E. M. Purcell, 1952, mindketten a katonai radartechnika területén dolgozva a második világháború alatt, szerezték meg a rádióhullámok kezelésének mesteri szintjét), kettő pedig a kémia (R.R. Ernst, 1991 és K. Wüttrich, 2002) területén is bizonyít. Azóta tartó fejlődése töretlen, s tudományterületi hovatartozását illetően inter- és multidiszciplináris jellegzetességeket visel magán; a számítástechnikától a természettudományig, a műszaki tudománytól az orvostudományig ívelő komponensei vannak.
A nukleáris mágneses rezonancia
hagyományos értelemben nem tekinthető egyetlen spektroszkópiai módszernek,
inkább a módszerek egy családjának, amelyben a feltett kérdés, azaz az állandó
mágneses térbe helyezett testre eső rádióhullám-változat magában hordja a
kapott válasz főbb jellegzetességeit. A kérdés, más szóval az alkalmazott
gerjesztés tehát egy minden jellemzőjében kézben tartott rádióhullám. A válasz:
az energia- (frekvencia-) tartományban megjelenő f(w) spektrum, vagy annak
idő dimenzióban megjelenő F(t) Fourier-transzformáltja, továbbá
bonyolultabb gerjesztési formák esetén a termodinamikailag nem egyensúlyi
helyzetbe került rendszer egyensúly felé tartását leíró relaxációs idők.
A gerjesztő rádióhullám frekvenciatartománya 1 MHz-1000 MHz közé esik,
és a rádiófrekvenciás (rf.) generátorok még a legkisebb teljesítményszint
estén is nagyon sok fotont tartalmazó elektromágneses teret állítanak
elő. Így a vizsgálandó anyaggal, esetünkben például az emberi testtel való
kölcsönhatásban az indukált emisszió és az abszorpció a meghatározó folyamatok,
a spontán emisszió pedig elhanyagolható. Következésképpen az idevágó határozatlansági
reláció nem tiltja a fotonok n számának, azaz a rf. tér B1 intenzitásának
és a rádióhullám j fázisának egyszerre történő megadását. Tehát a rf. tér
klasszikus B1cos(wt+j) formában történő leírása teljes mértékben
egzakt. A módszer és technika óriási előnye, hogy a rf. tér amplitúdója, frekvenciája
és fázisa is széles tartományokban, nagy pontossággal szabályozható, illetve
változtatható. A gerjesztésre adott válaszban az intenzitás hordozta információ
mellett a fázisban lévő információ is ugyanolyan fontos, az MRI esetén nélkülözhetetlen
értéket jelent.
A gerjesztés meghatározott amplitúdójú végtelen hosszúságú szinuszhullám, vagy az abból, a célnak megfelelően "kivágott", ms (mikroszekundum) hosszúságú és adott fázisú és formájú pulzus, vagy pulzusok kombinációi. A válasz: végtelen hosszúságú szinuszhullám gerjesztésnél az f(w) spektrum, pulzusgerjesztés estén a Fourier-transzformált F(t) "szabad precessziós jel" ( az angol irodalomban Free Induction Decay: FID), vagy a nem egyensúlyi állapotok vizsgálatában a relaxációs idők (lásd később!). A rf. pulzusok szigorú amplitúdó, idő és fáziskapcsolatban vannak, és a koherencia mind a gerjesztés mind a válasz oldalon egyaránt fennáll. Szemléletesen: mind a gerjesztőpulzusok, mind a fázisérzékeny detektor által összegyűjtött válasz az időalapot is adó "alaposzcillátor" végtelen szinusz hullámán helyezkednek el.
Eszköz- és módszertani oldalról megközelítve tehát az MRI: Az állandó mágneses térbe (gazdagabb országokban ma már többnyire szupravezető mágnesek terébe) helyezett emberi testre frekvenciájában, intenzitásában és fázisában meghatározott tulajdonságú és jelen ismereteink szerint a szöveteket egyáltalán nem roncsoló rádióhullámot bocsátunk, és az arra érkező (a mágneses tér megadott irányú és meghatározott ideig tartó gradiense által megjelölt térfogatelemhez rögzített) választ kell detektálnunk, összegyűjtenünk és feldolgoznunk. A rádióhullám és a mágneses tér jellemzőinek a megválasztása - a fizikai alapokból kiindulva - olyan, hogy a kapcsolat csak meghatározott atommagokkal, az MRI legáltalánosabban használt változatában például a hidrogénatomok magjaival, a protonokkal jöjjön létre. Tovább szűkíthető a kör úgy, hogy a válasz a test kb. 70%-át kitevő vízmolekulák protonjaitól származzon. Természetesen számos más stabil izotóp NMR-képe is használatos ma már a Nobel-díjjal most elismert területen.
A minta fizikai jellemzői
A protonok releváns tulajdonságai
a mágneses momentum és a magspin. Amennyiben a mintát és benne az atommagok
sokaságát B0 állandó (B0||z) mágneses térbe helyezzük
a proton-(spin-) sokaság mágnesezettsége egyensúlyi állapotban az 
Curie-törvénnyel írható le. Ezt megmérve az érintett atommagok N száma, pl.
az adott fázisban lévő víz mennyisége meghatározható (a kövér betűk
vektort vagy tenzort jelölnek, a normálváltozatokkal skalármennyiségeket írtunk
le). A B0 térre merőleges B1cos(wt+j) rádiófrekvenciás
teret is alkalmazva a magspinek lehetséges energianívói (Zeeman-nívók)
között átmenetek gerjeszthetők az
A rádiófrekvenciás pulzusok alkalmazásával a proton - általában a nukleáris mágnesezettség - nem termodinamikai egyensúlyi állapotait állíthatjuk elő. A nem egyensúlyi állapotokból az egyensúlyhoz történő visszatérés folyamatait, és a jellemző relaxációkat fenomenologikusan a Nobel-díjas F. Bloch írta le. Felismerve, hogy a nukleáris mágnesezettség M vektorának külső mágneses térrel párhuzamos (z) és az arra merőleges (x-y) komponense lényegesen eltérően viselkedik. A z komponens relaxációja, a T1 a spinek és a környezet ("rács") közti energiacserét az x-y komponensé, a T2 pedig a spinrendszeren belüli információcserét írja le. (Itt és a következőkben is a pontosabb matematikai definíciókat illetően a Fizikai Szemlében megjelent cikkekre utalunk.) T1 és T2 relaxációs idők hossza különböző, következésképpen más-más időtartamú időablakot jelentenek az időben változó jelenségek "lefényképezésében".
Magáról a mérésről itt
annyit kell még elmondanunk, hogy egy rádiófrekvenciás pulzusgerjesztéssel
a szabad precessziós jel F(t) és annak N-nel arányos amplitúdója,
két rf. (180°-90°)pulzussal T1, egy sok pulzust tartalmazó
[90°-(n)180°] pulzussorral T2, és ismét két, de más tulajdonságú
rf. (90°/SL) pulzussal a forgó koordináta rendszerbeli spinrács relaxációs
idő, T1r határozható meg. A még nem ismert szimbólumok: 90°
és 180° pulzushosszakat jelentenek, amelyek az egyensúlyi nukleáris mágnesezettség
z irányú vektorát az x-y síkba, illetve antiparalel (-z) irányba forgatják.
Az SL az angol spin-lock kifejezés kezdőbetűi után egy olyan fázisbeli beavatkozást
jelent, ami az x-y síkbeli mágnesezettséget és a rádiófrekvenciás tér vektorát
egy irányba állítja, kváziegyensúlyi helyzetet teremtve a mágnesezettséggel
együtt forgó koordinátarendszerben. Talán felesleges is mondanunk, mégis megemlítjük,
hogy a fenti pulzusok a spinrendszer nem egyensúlyi állapotait hozzák létre.
A kapott válaszok is többfélék, népiesen amilyen az "Adjon Isten", olyan a
"fogadj Isten", vagyis a kérdés, amint már említettük, bizonyos mértékben
meghatározza a választ.
A mért fizikai és/vagy kémiai jellemzők értelmezése pedig olyan szerkezeti/kinetikai
kép felvázolását vagy legalább adott állapothoz való hozzárendelésüket teszi
szükségessé, ami az élő anyag más indíttatású vizsgálója és végső soron a
klinikai orvos számára is érthető vagy legalább felhasználható.
Gyalogösvények, melyek az MRI-hez vezettek
Egy kiterjedt objektum, pl. emberi test egyes részleteire vonatkozó NMR-jellemzők meghatározását az első, az úgynevezett FONAR- (Field Focusing NMR) technika úgy oldotta meg, hogy a megfelelően kialakított állandó mágneses térben mozgatva a vizsgált testet minden vizsgálandó térfogatelemen külön mérést végzett. Az NMR nem tartozik az érzékeny módszerek közé, mivel minden mért jellemzője az elektronoktól származó mágnesezettségnél hat nagyságrenddel kisebb nukleáris mágnesezettséggel, M0-val, vagy annak pillanatnyi értékével arányos. Érzékeny eszközre és azon túlmenően sok választ összegyűjtését kívánó türelemre, azaz hosszú mérési időre van szükség. Nem kell felsőfokú matematikai képzettség, hogy megbecsüljük az 1000 köbcentiméter nagyságrendbe eső térfogatú emberi agy néhány köbmilliméteres térfogat-elemenkénti feltérképezése, a rossz jel/zaj viszonyt figyelembe véve tíz percet számítva egy-egy mérésre, a paciens élettartamával összemérhető, s tűréshatárát messzemenően meghaladó időtartamot igényelt volna. Ezen technika így kevés számú térfogatelemre kiterjedő mérést, talán nem túlzás azt állítani, hogy csupán elvi lehetőséget jelentett, és nem gyakorlati diagnosztikai eszközt a klinikus számára. A fejlesztési cél tehát: egyszerre mérni és a teljes válaszfüggvényt regisztrálni minél több, lehetőség szerint minden térfogatelemen, természetesen azonosítva az információ forrásául szolgáló térfogatelemet. A térbeli felbontás növelésének, valamint a mérési (diagnosztikai) idő csökkentésének útjai nem jól kiépített pályák voltak, hanem olyan kutatói gyalogösvények, amelyek tisztásokon és bozótosokon keresztül vezettek, mindkét díjazott esetében különböztek, csak a cél volt azonos. A díjazott bejárt ösvények vázlatos bemutatásához vissza kell térnünk a fejlettebb módszerek alapjaihoz.
A proton mágneses rezonancián alapuló, ma már sokunk által látott MRI-képek a vízmolekulákbeli protonspin-saját (mágneses momentum) sűrűségének Fourier-komponenseit határozzák meg! Korábban a Természet Világa hasábjain [118, 373(1985] leírtuk a magspin-tomográfia alapjait és főbb jellegzetességeit. Itt a kép eredetét kívánjuk vázolni, valamint a szilárdtestek és kondenzált anyagok szerkezetmeghatározásában alapvető szerepet játszó szórási módszerekkel rokonságára hívjuk fel a figyelmet.
Nagy kiterjedésű objektum (pl. emberi test) egyes részeihez rendelt mérési információ hozzárendelése/azonosítása megköveteli, hogy a kérdéses térfogatelemet NMR-szempontból megjelöljük. A kulcs a rezonanciafeltétel, amit állandó G mágneses tér-gradiensének alkalmazásával helyfüggővé,
, és a tér-gradiens meghatározott ideig történő bekapcsolásával időfüggővé teszünk. Az időfüggő G tér-gradiens (kompones/ek) alkalmazása fizikailag megalapozza a k hullámszámvektor bevezetését az alábbi definíció szerint:
k dimenziója m-1, tehát a mágneses térg-radiens alkalmazása
l=2p/k,
hullámhosszú tér bevezetésének felel meg, ami meghatározza a tomográf, illetve a kis méretek határesetében az NMR-mikroszkóp felbontóképességét. A felbontás sok nagyságrenddel meghaladja az alkalmazott rf. hullám hullámhosszát!
Adott rf. gerjesztésre a k térben kapott NMR-válasz,
alakú, amennyiben a spinrendszer egyensúlyi állapotban volt a rf. gerjesztéskor, és az atommagok által érzett mágneses tér inhomogenitása kizárólag a térgradienstől származik. Amennyiben a két feltétel nem teljesül, úgy r(r) helyére annak korrigált alakját a r(r) Ec(r) szorzatot kell írni, ahol
Ec(r)= Ec(Tx) Ec(d) Ec(q)
a Tx a relaxációs időktől, a rezonáns mag kémiai környezetétől (d kémiai eltolódásától) és az atommagok makroszkopikus mozgásától, pl. a véráramlástól (q) függő mennyiség.
A vizuális információt hordozó kép, amit már a nem fizikus szemlélő is lát - és valamilyen szintig ért is - az S(k) inverz Fourier-transzformáltja, vagyis a
protonspinsűrűség vagy bonyolultabb rf. gerjesztés esetén annak nem egyensúlyi, Ec(r)-rel korrigált változata.
Csak emlékeztetőül: a szerkezet meghatározásban kulcsszerepet játszó szórási módszerek, pl. a rugalmas röntgenszórás szórási amplitúdója (lásd C. Kittel: Bevezetés a szilárdtestfizikába, Műszaki Kiadó, Budapest),
az elektronsűrűség Fourier-transzformáltja, illetve annak az R reciprok rácsterében sorfejtett alakja az exponensben szereplő (R-Dk)»0 Bragg-feltételnek megfelelően ad nem zéró amplitúdójú reflexiókat.
A szórási módszereknél tehát a reális kristályrácsra épülő reciprok rács és az alkalmazott sugárzás beeső és reflektált hullámvektorának a különbsége határozza meg a reflexiók helyét; az NMR-tomográfiában a célnak megfelelően alkalmazott, matematikailag tenzorral leírható tér-gradiens a meghatározó elem; annak részleteitől függ, hogy a kiterjedt objektum melyik térfogateleme az információ forrása.
A k hullámvektor tere, illetve a ma még általánosan használt kétdimenziós esetben a kxy sík minden egyes vonalának (egydimenziós összetevőjének) a felvétele egy-egy független mérés, a vonal helyzetét a kiválasztott síkban két tér-gradiens határozza meg, a vonal menti kiolvasást a harmadik gradiens végzi. A kétdimenziós kxy sík inverz Fourier-transzformáltja adja a reális térbeli kétdimenziós protonspinsűrűség-képet, az MRI-t, amit a klinikus a vetítőre helyez. A mérés felbontóképessége, azaz a vizsgált térfogatelem nagysága a tér-gradienstől függ, a mérés pontosságát viszont az adatösszegyűjtésre szánt idő és a berendezés memóriakapacitása határozza meg. Annyit kell még hozzáfűzni, hogy az általában ismert MRI-felvétel az összes állandóan cserélődő vízmolekuláról, az azokban lévő protonspinek térbeli, termodinamikai egyensúlyi vagy nem egyensúlyi (relaxációs) eloszlásáról szól; minél nagyobb a szövet víztartalma, annál előnyösebb az NMR-tomográfia.
Sokan dolgoztak az említett és a most kitüntetett Nobel-díjasokon kívül is, amíg a technika idáig ért. Közülük néhányukat megemlítjük (a Fizikai Szemle 1989. évi XXXIX. kötet 1. és 61. valamint a 2003. évi LIII. kötet 247. oldalakán kezdődő cikkeinkben pontos irodalmi hivatkozásokat talál a kedves Olvasó). R. Gabillard alkalmazott először mágneses térgradienst az NMR-spektroszkópiában, H.C. Torrey vezette be a rádióhullám-pulzusokban történő adagolását, és E.L. Hahn doktori munkájában felfedezte a spin-echo jelenséget, szinte korlátlan lehetőséget nyitva ezzel a sztatikus és dinamikus NMR-jellemzők (spektrum, relaxációs idők, diffúziós tulajdonságok, stb.) mérésére, továbbá, kapcsolatot teremtve a spektrum frekvencia-változója és az idő dimenzió között a Fourier transzformáción keresztül. J. Jeener (Int. AMPERE Summer School, Basko Polje,(1971)) hívta fel a figyelmet arra, hogy inhomogén spin-rendszerekben az F(t) jel egyes időtartományai más más spin tartományokról informálnak, megteremtve ezzel ngy-felbontású NMR két- (illetve a több-) dimenziós FT és a megfelelő MRI változat elvi alapjait A frekvencia-változót és a gradienssel díszített mágneses teret a rezonancia-feltétel kapcsolja össze, realizálva a reális tér és az időtartomány kapcsolatát, ami az információ hozzárendelés és az egyszerre történő mérés kapcsolatát jelenti.
Állítólag F. Bloch ujja volt az első NMR-rel vizsgált élőanyag, és J. A. Jackson és munkatársa vették fel 1968-ban az első élőlény, egy patkány NMR-spektrumát. Felgyorsította a fejlődés menetét egy orvosi megfigyelés: R. Damadian rákos szöveteken in vitro hosszabb relaxációs időket mért, mint az egészségeseken. Útjelzőként ekkor már ismert volt a Röntgen-CT (G. N. Hounsfield, 1973), vagyis a "komputertomográf" és korábban annak elvi alapja is, a rádiócsillagászatban is használt Radon-transzformáció: azaz az egydimenziós vetületekből felépíthető magasabb dimenziós eloszlások elmélete. A röntgen-CT forrás-detektor párja ugyanis egydimenziós elektronsűrűség vetületeket ad, ezekből építi fel a számítógép a kétdimenziós képet.
P. Lauterbur nem a forrás-detektor párral - mert jó közelítésben a rádióhullám forrás is, és a detektor is teljesen körülveszi a vizsgálandó testet - hanem első lépésként, mágneses tér-gradienssel jelölte meg a reális tér egyes térfogat-elemeit. Először két vízmintát tudott, a térben helyüket azonosítva, megkülönböztetni NMR-berendezésében (1972). A fogadtatás: a "Nature" c. folyóirat először nem fogadta el a cikket, csak másodszorra, a szerző erőteljes reklamása után. 1973-ban, azaz 30 éve jelent meg az első közlemény. 1974-ben az ISMAR (International Society of Magnetic Resonance) ötödik, bombayi szimpóziumán felismerve a jövő ígéretét, az előadó az ebéd(szünet) rovására alaposan túlléphette a tervezett időt. Lauterbur beszélt a kapcsolt térgradiensektől kezdve a két- és háromdimenziós képek előállításáig és az élettani orvosi alkalmazásokig bezárólag sok-mindenről. Módszerét zeugmatográfiának nevezte, ami a görög zeugma=összekapcsol szótőre utalva, a tér adott elemét kapcsolja össze a rávonatkozó információval. Az általa alkalmazott MRI változat, mai nevén a "vetületek rekontrukciójának a módszere" áll a legközelebbi kapcsolatban a Röntgen-CT-vel, azzal az eltéréssel, hogy az előbbi spin-sűrűség, az utóbbi pedig elektron-sűrűség komponenseket mér.
P. Mansfield a kitűnő kísérleti fizikus minden adottságával rendelkezik, az elméleti alapokat illetően is alkotóképes, a műszerépítésben járatos, és a saját megfigyeléseire vonatkozóan messzemenően önkritikus. P. Mansfield első idevágó közleménye szintén 1973-as keltű, és a szilárdtestek NMR tomográfiája első lépésének tekinthető, ami az NMR-elmélet még alaposabb ismeretét és a magspinek terében történő átlagolás, a gerjesztő pulzusok szabászatának (pulse-tailoring), alkalmazását igényelte. Nottingham-i munkahelye később az NMR tomográfia és benne a klinikai alkalmazások kiemelkedő alkotó műhelye lett, számos újító, útkereső megoldásával Őfelsége ezt két lovagi címmel ismerte el, az egyik Sir Peter Mansfield-é. A FONAR technika nyújtotta lehetőségeket nem tartotta a fizikai kutatások XX. század végi szintjéhez méltónak. A reális időskálát (real-time), pl. a szívdobogás nyomon követését célzó, valamint a folytonos proton-sűrűség eloszlást diszkrétté tevő kísérletei (egy-, ill. több síkú képalkotás) gyorsították fel a klinikai alkalmazások bevezetését. Eredményei és az általa használt terminológia, a kisméretű testek tomográfiája: az NMR-mikroszkópia, vagy az NMR-diffrakció arra utalnak, hogy képzeletében az MRI szorosan kapcsolódott a tudomány több más területéhez. Az általa bevezetett spin-echón alapuló (echo planar imaging) képalkotást a Nobel-dijas R. Ernst az egyik leggyorsabb és legérzékenyebb módszernek értékelte (R.R. Ernst, et al. Principles of NMR in One and Two Dimensions, Oxford Science Publications, Clarendon Press), és számos elemében megegyezőnek a ma leggyakrabban használt kétdimenziós FT változattal, ami R. R. Ernst kémiai Nobel-díj indoklásának egyik eleme volt. Sir Peter Mansfield Nobel-díja a klinikai alkalmazhatóság és felvételi sebességnövelés érdekében tett egymásra épülő, eredményes lépéseit ismeri el.
Pillanatfelvételek
A Nobel-díj méltatása a kezdeti, valamint a további lépéseket is inspiráló eredményeket emeli ki. A fejlődés folyamatos és sok tekintetben nem lezárt. A nagyszámú lehetőség közül, legyen szabad két eredményt megemlíteni. B. A. Moffat és társa [Exp. Eye Res. 74. 677 (2002)] szemlencsékben a diffúziós tenzorkomponensek nagyságát és irányát mérte ki 218x218x1000 mm3 térfogatelemenként! A diffúzió és áramlás vizsgálatát az a trükk teszi lehetővé, hogy a gerjesztés nem ugyanott történik, ahol a válasz összegyűjtése. Ugyanez a technika szolgál az egyes agyterületek oxigénellátásaktivitás-kapcsolatainak a felderítésére. Talán nem tűnik szerénytelenségnek egy hazai eredmény megemlítése: szemlencséken végzett tízezres nagyságrendű adatfelvételén alapuló protonspin-spin relaxációsidő-méréseink szerint [P. Rácz et al. Exp. Eye Res. 70. 529 (2000)] a relaxációs folyamat nem írható le egyetlen időállandóval. Az egyes komponensek nagyságának és előfordulási arányuknak a megismerése növeli a mérhető fizikai jellemzők számát, és így további lehetőséget jelenthet a kutató orvos és a klinikus számára is. Mind a térfogati felbontás, mind az összegyűjtött és feldolgozott adatok számának a növelése jelentős eszköz és számítógépkapacitás fejlesztést is igényel.
Szubjektív epilógus
Jó dolog olyan területről írni, amihez az MTA SZFKI NMR-laboratóriumának és a velünk együtt dolgozó orvosoknak is van - ha szerény mértékben is- valami köze, és olyan kiváló tudósokról szólni, akiket megközelítően harminc éve ismerek. Szerencsém volt; Peter Mansfielddel 1969-ben, akkor még a szilárdtest kutatások területén közel fél évig együtt dolgozhattam, 1974 ben éppen a plenáris ülés elnöke voltam Bombay-ben. A személyes tapasztalat sugallta a dolgozat tárgyszerű állításain túlmenő megállapításokat A cím arra utal, hogy eltérő ösvények is vezethetnek Rómába, és egy-egy felderített tisztás nem feltétlen azonos értékű a végigjárt ösvénnyel. Szokatlan dolog történt ugyanis, magánhirdetésben kérdőjelezték meg a Nobel-díj-testület döntését; megelőző mondatom befejezése erre utal. Meggyőződésem, hogy jó, az életminőség javítását szolgáló helyre került a 2003. évi élettani-orvosi Nobel-díj.