GERGELY JÁNOSMiért optimista az immunológus a 21. század beköszöntése elõtt?
A második évezred küszöbén a tudománnyal foglalkozóktól óhatatlanul megkérdezik: mit tudnak az utókornak felmutatni, milyen útravalóval és fõként milyen reményekkel indítják útjára az új évszázad-évezred emberét? Ez alól természetesen az immunológusok sem kivételek, annál is inkább, mivel az immunológia egyike a biológia azon ágainak, amelyhez joggal fûznek vérmes reményeket. Nem kevesebbet várnak tõlünk, mint hogy gyógyítsuk meg a rákos betegeket, tüntessük el a fertõzõ betegségeket, teremtsük meg a létfontosságú szervek korlátlan pótlásának feltételeit, óvjuk meg az emberiség nagy részét az õket sújtó parazitás betegségektõl, a mindennapokat megkeserítõ allergiától, a gyakori fertõzések okozta immunhiánytól, a sok és hosszú szenvedést okozó autoimmun betegségektõl.
Kérdés azonban, hogy jogosak-e ezek az elvárások. Egyfelõl határozottan igennel kell válaszolnunk, hiszen 1978-ban büszkén jelentette be az Egészségügyi Világszervezet a himlõ eredményes felszámolását, a civilizált országok közegészségügyi viszonyainak javulása és oltási programja jelentõsen megváltoztatta a fertõzõ betegségek elõfordulását és megoldását a földön, emberek tízezrei élvezhetik az életet, mert új vesét, szívet vagy májat kaptak. Mindebben oroszlánrésze van az immunológia eredményeinek. Kevés más ága van a biológiának, amely olyan mélyen és sokrétûen tárta fel egy biológiai rendszer mûködésének titkait és lendítette fel más rendszerek kutatását, mint éppen az immunológia. 1901 és 1930 között hat, 1960 és 1996 között pedig tizenhárom tudós kapott Nobel-díjat immunológiai kutatásokért, és ez határkövekként jelöli az immunológia kiemelkedõ periódusait (táblázat). Másfelõl azonban összevetve az immunrendszer mûködésének megismerésére vonatkozó mérhetetlen ismeretanyagot az így felhalmozódott elméleti tudás gyakorlati alkalmazásával a kép kevesebb optimizmusra ad okot.
Immunológiai kutatásokért adott Nobel-díjak
1901 1901 Emil Adolf von Behring Szérumterápia. 1908 Paul Ehrlich és Ilja Iljics Mecsnyikov Az immunitás megismerésére végzett munkásságuk elismeréseként. 1913 Charles Robert Richet Anafilaxis. 1920
(az 1919.
évi díj)Jules Bordet Komplement, ellenanyagok a baktériumoldódásban. 1930 Karl Landsteiner A, B, 0 vércsoport. 1960 Frank Macfarlane Burnet
és Peter Brian MedawarSzerzett immuntolerancia.
1972 Gerald Meurice Edelman
és Rodney Robert PorterEllenanyagok szerkezete. 1980 Baruj Benacerraf, Jean Dausset és George Snell MHC 1984 Niels K. Jerne, Georges J. F. Köhler és Cesar Milstein Immunrendszer specificitását magyarázó elmélet. Monoklonális ellenanyagok elõállítása. 1987 Susumu Tonegawa Ig-gén-átrendezõdés. 1996 Peter C. Doherty és Rolf M. Zinkernagel MHC-korlátozás. Tekintsük át a két századforduló közötti idõszakban az immunológiában bekövetkezett, optimizmusra méltán okot adó fejlõdést, a jelen és a jövõ kutatási irányait meghatározó szemléleti változásokat, elemezzük az „alap-” és „alkalmazott” immunológia között még (hellyel-közzel) tátongó hasadék okait és áthidalásának lehetõségeit, végül kíséreljük meg felmérni: mire számíthatunk joggal az új évszázadban?
A 20. század ajándéka: az „önállósodott” immunológia
Két évszázada annak, hogy Edward Jenner vette a bátorságot és emberen elvégezte az elsõ „tudatos” immunológiai kísérletet: tehénhimlõhólyag tartalmából nyert „oltóanyaggal” beoltotta, majd emberi himlõhólyag váladékával fertõzte kísérleti alanyát, aki – várakozásának megfelelõen – nem betegedett meg. Szükségtelen hangsúlyozni, hogy Jennernek ez a kísérlete ma etikailag erõsen kifogásolható (akkor is, ha az eljárást késõbb saját fián is alkalmazta). Jenner sem volt próféta saját hazájában, hiszen a sikeres vakcinációt ismertetõ írását nem közölték, és hírnevét eleinte nem ennek, hanem ornitológiai tevékenységének köszönhette. Jenner eredményes vakcinációja után egy évszázadnak kellett eltelni ahhoz, hogy a rohamosan fejlõdõ mikrobiológia szerves részeként a tudományos kutatások palettáján megjelenjen az immunológia és újabb közel fél évszázadnak ahhoz, hogy önálló tudományterületként napjainkra a biológia egyik legdinamikusabban fejlõdõ ága legyen.
Mi tette lehetõvé száz évvel az elsõ vakcináció után az immunológia megszületését? A sejt felfedezése, a mikroorganizmusok megpillantása és betegségek okozóiként való jellemzése, az aszepszis és antiszepszis lényegének megértése, a belsõ környezet fiziológiai fontosságának felismerése teremtette meg ehhez a megfelelõ feltételeket. Nem elhanyagolható azonban az akkoriban még mindig pusztító járványok leküzdésének és a fertõzõ betegségek megelõzésének egyre sürgetõbb igénye sem. Nem kis súllyal esett latba, hogy korunk immunológiájának megalapozásánál olyan nagyságok fáradoztak, mint Ehrlich, Pasteur, Mecsnyikov vagy a magyar Fodor és Detre. Elkészült Pasteur elsõ (lépfene elleni) vakcinája; Mecsnyikov mikroszkópján elsõként ismerte fel a fagocitózis jelenségét, és ennek alapján megalkotta sejtes védekezésre vonatkozó elméletét; Fodor beszámolt a vérsavó baktériumölõ hatásáról (ezzel lerakva a komplementrendszer kutatásának egyik alapkövét); az Abbázia kávéházban Detre László elõször ejtette ki az „antigén” szót (a fogalom igazán idõtállónak bizonyult!); a zseniális Ehrlich – egyebek között – megalkotta a valóban csak korunkban aktualitást nyert receptorelméletét, mely szerint a szervezetbe kerülõ kórokozók anyagai a sejtek megfelelõ struktúráihoz (receptoraihoz) kötõdnek és ennek hatására a sejtek újabb és újabb receptorokat termelnek. A sejtekrõl levált és vérpályába kerülõ szabad receptorok alkotják a tulajdonképpeni ellenanyagokat. Ezzel Ehrlich lényegében azt fogalmazta meg, hogy az antigént felismerõ receptor és az ellenanyag szerkezetileg azonos. Ez a teória akkor született, amikor még az ellenanyagot termelõ sejtek teljesen ismeretlenek voltak, és az ellenanyagok természetérõl sem tudtak semmit. Ehrlich nézetének helyessége az 1960-as években beigazolódott.
Érdemes elgondolkozni azon, hogy a századforduló táján született jelentõs eredmények, amelyek az immunológia még ma sem befejezett épületének alapkövei, milyen szerény metodikai eszköztár felhasználásával, milyen gondolatgazdaság eredményeképpen születtek. A megfigyelés pontossága, az elmélyült gondolkodás, az eredmények minden részletre kiterjedõ, szinte szépirodalmi szintû közlése, a sokszor vérre menõ szakmai viták jellemzik ezt a periódust. Csak hasznára válna napjainkban a „publish or perish”-re kényszerített kutatóknak, ha elgondolkoznának mindezen.
Mit adott a modern immunológiának ez az elsõ „aranykor”? A bakteriális toxinok, majd az azokat semlegesítõ antitoxinok képzõdésének leírása, továbbá a „passzív” és „aktív” immunizálás fogalma már a modern immunológia hajnalát jelzik. Az ellenanyagokkal összefüggõ humorális immunitás megismerése kezdetben háttérbe szorította a sejtek fontosságát, de Mecsnyikov fagocitózisra vonatkozó megfigyeléseivel, majd Ehrlich receptorelméletével beállt az egyensúly a humorális és a celluláris szemléletek között. Negyed századnak sem kellett eltelni ahhoz, hogy a komplement rendszer, az anafilaxiás jelenségek, a vércsoportok megismerése is beépüljön az immunfolyamatokról alkotott képbe.
Ebben a korszakban az immunológia még nem választható el a bakteriológiától és járványtantól. Az akkori elképzelés szerint az antigén (általában testidegen fehérjeként jellemezve) immunválaszt – elsõsorban ellenanyag-termelést – vált ki, de elfogadták, hogy emellett sejtek is részt vesztnek a kórokozó elpusztításában. Ugyancsak Ehrlich fogalmazta meg azt a hosszú idõn át uralkodó nézetet, miszerint az immunrendszer a saját szervezetet nem károsítja, és ez a „horror autotoxicus” kizárja az autoimmun folyamatok lehetõségét. Az immunválasz celluláris alapjai (a fagocitatevékenységet kivéve) azonban éppúgy nem voltak ismertek, mint a biokémiai alapok.
Az elsõ virágkorát érõ immunológia jelentõsen gazdagította a biolgiát, de sokat adott a gyakorlati orvostudomány számára is. Aktív immunizálással (védõoltásokkal) a fertõzõ betegségek egész sora vált megelõzhetõvé, az állati eredetû, specifikus ellenanyagok bevitele (passzív immunizálás), jóllehet nem volt veszélytelen beavatkozás, emberi életek sokaságát mentette meg (tetanusz, diftéria stb.). A vércsoportok felfedezése megnyitotta az utat a (sokszor ugyancsak életmentõ) vérátömlesztés elõtt.
A korszakalkotó eredmények ellenére, megfelelõ módszerek hiányában nagyobb áttörés, haladás az ötvenes évek végéig nem lehetett. Az utána lezajló biokémiai–biofizikai–genetikai–molekuláris biológiai forradalom alig három évtized alatt viszont az új felismerések olyan tömegét produkálta (az éppen ezek következtében önálló tudományággá váló) immunológia területén, hogy ezúttal tételesen nem tudjuk felsorolni õket. Ezért csupán néhány, szemléletünket átformáló eredményre utalunk (fõként olyanokra, amelyekrõl a Természet Világában már részletesen esett szó, így az érdeklõdõ olvasó ezeknek könnyen utánanézhet).
Napjaink immunológiája
Ha az elõzõ századforduló immunológiai kutatásait kevés módszer és sok megfigyelés, a celluláris és molekuláris alapok ismeretének hiánya, továbbá sok elmélkedés, predikció és a gondolatok gazdagsága jellemezte, ezt a periódust újabb jelenségek megismerése, mechanizmusuk feltárása, az immunfolyamatokban kulcsszerepet játszó molekulák, sejtek, szabályozórendszerek kölcsönhatásának megértése.
Melyek a legfontosabb szemléletformáló eredmények?
1. Sokféleség és szelekció az immunrendszerben. A sajátot a nem sajáttól megkülönböztetni tudó, az antigén (patogén) fajlagos felismerésére specializálódott immunrendszer sejtjei (limfociták) az immunológiailag érett szervezetben 107–109 stuktúra között tudnak különbséget tenni. Adott limfocita (illetve a belõle származó utódsejtek alkotta sejtklón) meghatározott szerkezetû antigén felismerésére alkalmas receptort hordoz felszínén, amely csak az errõl szóló információt adja tovább a sejtnek, így biztosítva az immunfolyamatok fajlagosságát. Az ellenanyagot termelõ B-limfociták a humorális immunválasz végrehajtó (effektor) sejtjei. Antigénreceptoruk (BCR) szerkezetileg megegyezik az ellenanyag-molekulával és alkalmas az antigénnel a közvetlen kapcsolódásra. A T-limfocitáknak (a sejtközvetített immunválasz végrehajtó sejtjeinek) antigénreceptora (TCR) viszont csak az antigént feldolgozó úgynevezett antigénprezentáló sejtek (APC) felszínén, az MHC-molekulákkal komplexben „bemutatott”, antigénbõl származó peptidet ismerik fel.1 Az antigén felismerésére tehát csak három molekulaféleség, a BCR (illetve ellenanyag), a TCR és az MHC alkalmas.
Az elmúlt két évtized egyik legjelentõsebb eredménye, hogy megismertük e három molekula sokféleségének (polimorfizmusának) kialakulásához vezetõ mechanizmusokat. A BCR és TCR képzõdését szabályozó gének egész életünkben zajló árrendezõdése, szomatikus mutációja eredményezi e két receptor és az ellenanyag-molekulák sokféleségét. Az MHC-molekulák változatosságának kialakulása poligenitásnak és genetikai polimorfizmusnak tulajdonítható.2 Következésképpen amíg egy egyed egész élete folyamán újabb és újabb BCR- (ellenanyag) és TCR-specificitások jelennek meg (tehát az antigént felismerõ receptor-, illetve ellenanyagkészlet életünk végéig változik), az MHC-készlet adott egyedre jellemzõen állandó. A BCR- és TCR-készlet kialakulása, illetve módosulása egyrészt (antigéntõl függetlenül) a központi nyirokszervekben, másrészt az antigénnel való találkozást követõen a perifériás nyirokszervekben zajlik. Az antigénnel történõ érintkezés elõtt már kialakulnak a különbözõ specificitású sejtpopulációk és az immunrendszer mûködése e populációk közötti szelekcióra épül. (Mindez jól összeegyeztethetõ a Burnet-féle klónszelekciós elmélettel3 és a darwini evolúciós felfogással.)
2. Az immunrendszer tanuló, a szervezettel kapcsolatba kerülõ antigénekhez alkalmazkodó rendszer. Az immunrendszer sejtjei csontvelõi eredetû õssejtekbõl származnak, és a központi nyirokszervekben (tímusz és csontvelõ) alakulnak limfocitákká. E folyamat lényeges mozzanatai a következõk.
– A sejtek génállományában lezajló átrendezõdési folyamat eredményeként az antigént fajlagosan felismerõ receptor jelenik meg a limfociták membránján.4
– A „saját” struktúrák felismerésére alkalmas receptorokat hordozó limfociták többsége már a központi nyirokszervben elpusztul (klonális deléció) vagy anergiássá (antigénre „érzéktelenné”) válik. Ez a negatív szelekció a saját struktúrákkal szemben kialakuló válaszképtelenség (immunológiai tolerancia) egyik alapja. A nem saját struktúrák felismerésére alkalmas érett sejtek életben maradnak, továbbfejlõdnek (pozitív szelekció), majd kiáramlanak a központi nyirokszervbõl és a perifériás nyirokszervekben telepednek meg, illetve a nyirok- és vérkeringés révén állandóan mozgásban („ellenõrzõ úton”) vannak.
– Az autoreaktív (saját struktúrát felismerõ) és az antigénnel nem találkozó limfociták nagy tömegû pusztulása nagyon „pazarló” rendszerre utal. Másfelõl új specifitású (tehát más és más antigének felismerésére specializálódott) sejtek állandó képzõdése, továbbá a nem rég megismert receptor-„átszerkesztés” és „revízió” jelensége adja a limfocitakészlet specificitásának állandó változását. Az autoreaktív receptort hordozó limfociták ugyanis érésük korai szakaszában újabb génátrendezõdési folyamaton esnek át (receptorátszerkesztés), aminek következtében a receptor specificitása megváltozik. Hasonló folyamat mehet végbe a szelekció ellenére a perifériás nyirokszervekbe kerülõ érett, autoreaktív sejtekben is (receptorrevízió). Az újabb génátrendezõdés eredményeként a veszélyt hozó autoreaktív sejtek idegen antigéneket felismerõ limfocitákká alakulnak: a „hasznos limfocitakészlet” tehát állandóan bõvül, újabb és újabb struktúrák (kórokozók) felismerésére válik alkalmassá.
3. Információátadás sejten belül és sejtek között. Az immunrendszer mûködésének lényege a felismert patogénrõl (kórokozóról) szóló információ továbbadása és a patogén elpusztítására alkalmas úgynevezett effektorfunkciók beindítása. A patogénrõl szóló információt a limfocita az antigénreceptor közvetítésével kapja, de aktiválódásához (vagy éppen ellenkezõleg, a megindult aktivációs folyamat gátlásához) más receptorok, úgynevezett koreceptorok útján közvetített kiegészítõ ingerekre van szükség. Ez utóbbiak az immunfolyamatba bekapcsolódó sejtekbõl közvetlenül vagy termékeiktõl (például citokinek), vagy egyéb molekuláktól (például komplement komponensek, immunkomplexek) származnak. Az antigénnel való találkozás, a receptorok, illetve sejtek „beszélgetése” fõleg a perifériás nyirokszervekben (nyirokcsomó, lép) zajlik. Az antigénreceptorok és a koreceptorok „beszélgetése” irányítja a limfocita sorsát.5
Csak az utóbbi években tisztázódott, miként találja meg egy antigén a neki megfelelõ receptorral rendelkezõ sejtet a limfociták milliói között. Ma már tudjuk, hogy a T-sejtek a perifériás nyirokszervekben találkoznak az antigént feldolgozó és felszínükön „bemutató” antigénprezentáló (APC) sejtekkel. Mindkét sejt membránján úgynevezett adhéziós molekulák, illetve azokkal kölcsönhatásba kerülõ receptorok találhatók, amelyek segítségével a két sejtféleség „összetapad” és az így kialakult kapcsolat nyomán a sejtek „ismerkedhetnek” egymással. Ha az APC felszínén nincs olyan MHC-peptid komplex, amit a T-sejt antigénreceptora felismerne, az adhéziós molekulák révén kialakult laza kapcsolat felbomlik, a sejtek különválnak és mennek a maguk útján. ha viszont a T-sejt receptora felismeri a MHC-peptid-komplexet, nemcsak e két struktúra között alakul ki fajlagos kölcsönhatás, hanem az adhéziós molekulák térszerkezeti változása, illetve újabb adhéziós molekulareceptor-kapcsolatok kialakulása révén a sejtek között tartós érintkezés jön létre. Ennek eredményeként képzõdnek és szabadulnak fel olyan mediátor anyagok (citokinek, kemokinek), amelyek az antigénspecifikus effektor sejtek kialakulásához, az antigén elpusztításában és eltakarításában részt vevõ sejtek „toborzásához”, ellenanyag-termelõ B-sejtek képzõdéséhez stb. szükségesek.
4. Az immunrendszer sokrétûen szabályozott. Szinte napjainkig úgy véltük, hogy az immunrendszer sejtjei, mivel nem tömörülnek egy beidegzõdéssel is rendelkezõ „immunszervbe”, minden más szervtõl függetlenül, elszigetelten mûködnek, kapcsolatot csupán egymással (és az immunrendszerhez tartozó járulékos sejtekkel) tartanak. Kiderült azonban, hogy sejtfelszíni struktúráik (receptorok, adhéziós molekulák) közvetítésével, termékeik (citokinek) útján, továbbá állandó mozgásuk révén szoros és funkcionális kapcsolatban vannak más rendszerekkel, így a neuroendokrin rendszerrel is.
Az immunrendszer pusztító rendszer, amely potenciálisan saját struktúrák elpusztítására is alkalmas. Az immunológusok „horror autotoxicus”-ba vetett hite napjainkra megingott, mert ma már tudjuk, hogy az autoreaktív limfociáták is szerves részei az immunrendszernek.6 Sokrétû és rendkívül bonyolult szabályozómechanizmusok biztosítják azt, hogy a saját strutúrákkal szembeni tolerancia állandósuljon, és a szervezet megóvására hivatott immunrendszer ne forduljon saját maga ellen. Egyre többet tudunk a regulációs folyamatok egyes elemeirõl, valamint arról, hogy egy-egy láncszem kiesése az „önpusztítás” forrása lehet. Eleinte csak az immunhiánnyal járó betegségek (immundeficienciák) és autoimmun kórképek hívták fel erre a figyelmet, ma viszont egy adott génfunkció „elrontása” segítségével tanulmányozhatjuk egy-egy, a szabályozásban részt vevõ molekula és/vagy funkció kiesésének hatását az immunrendszerre (knock-out-egerek). A szabályozófunkció megismerése egyben rávilágított egy sor olyan betegség eredetére, keletkezésének mechanizmusára, amely éppen a reguláció zavarának következtében alakul ki (immunhiány-betegségek, autoimmun kórképek), és ez utat nyitott új elveken nyugvó gyógyeljárások kikísérletezése, illetve bevezetése elõtt.
Mit adott a 20. század immunológiája? Sajnálatos, hogy az alapismeretek ilyen mértékû bõvülése nem járt együtt azok kellõ mértékû gyakorlati hasznosításával, és a szakadék az alap- és alkalmazott immunológia között talán ma nagyobb, mint a századforduló tájékán volt. Nem alábecsülendõ viszont elõdeink munkájának folytatása a védõoltások területén. Igaz, hogy az „új” immunológia eredményeit felhasználó törekvések az új típusú vakcinák megteremtésére még nem hoztak átütõ sikereket, de ez már valóban a küszöbön áll. Oroszlánrész jutott viszont az immunológusoknak a szervátültetésekben, és sikerek könyvelhetõk el egyes immunhiányos állapotok gyógyításában. A tumorimmunológia megszületése komoly reményeket ébresztett, hogy a megoldás kulcsa az immunológusok kezében (is) van. A monoklonális ellenanyagok bevezetése pedig áttörést hozott a diagnosztikában, és Ehrlich álma, a gyógyszerek ellenanyagok segítségével történõ irányított célba juttatása közel került a megvalósításához.
| Természet Világa, | 2000. I. különszám
http://www.kfki.hu/chemonet/TermVil/ http://www.ch.bme.hu/chemonet/TermVil/ |